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ホーム  > 神経病理学分野  > 研究紹介  > 変性における核機能異常の網羅的解析 (~2010)

変性における核機能異常の網羅的解析 (~2010)

 JSTさきがけの支援を受けて、2003-2006年まで、ポリグルタミン病の核機能異常について、トランスクリプトーム/プロテオームの網羅的解析を行ってきました。この実験には、アデノウィルスベクターを用いた初代培養神経細胞でのポリグルタミンタンパク発現系(前助手の田川さんを中心に開発したもの)(Tagawa et al., Journal of Neurochemistry 2004)を主に用いました。3年以上にわたる苦闘の末、神経変性に関わる新しい分子群(HMGB1/2)を同定し、ショウジョウバエモデルでその病的機能を確認しました。簡単にいうと、DNA高次構造やDNAのヒストンからの解きほぐしを制御するHMGBタンパク質がポリグルタミン病態で神経細胞の核の中で低下すると、核機能の広範な障害が起こり、なかでもDNAの損傷修復に異常が起きるというものです。そして、ショウジョウバエを使った神経変性モデルにおいて、HMGBに治療効果が確認されました。これらの成果については、Nature Cell Biologyに2007年に公表しました。詳細はプレスリリースをご覧ください(リンク)。

 さらに、インタラクトーム解析(タンパク質相互の結合関係の網羅的情報解析)の結果から、別なDNA修復タンパク質Ku70が、病態関連タンパクの候補として挙がって来ました。私たちは、Ku70の病態機能を、生化学、細胞生物学、マウスモデルを多角的に用いて検討した結果、ハンチントン病の異常タンパク質がKu70と結合して機能を阻害し、その結果、DNA損傷修復が低下していることを証明しました。そして、Ku70のレベルを少し上げてやるだけで、従来の報告を上回る治療効果が得られることも示しました(Enokido, Tamura, Ito et al., Journal of Cell Biology 2010)。プレスリリースを見る(リンク)。

発表論文

Enokido Y, Tamura T, Ito H, Arumughan A, Komuro A, Shiwaku H, Sone M, Foulle R, Sawada H, Ishiguro H, Ono T, Murata M, Kanazawa I, Tomilin N, Tagawa K, Wanker EE, Okazawa H.
Mutant huntingtin impairs Ku70-mediated DNA repair.
The Journal of cell biology 189(3) 425-443 May 2010. doi: 10.1083/jcb.200905138.

神経病理学分野