研究グループは、まずアトピー性皮膚炎マウスモデルに対するジファミラスト軟膏の効果を検討しました。マウスの耳にハプテン^※４であるオキサゾロンを毎日塗布することでアトピー性皮膚炎を引き起こしました。炎症が顕著となった時点（炎症誘導の4日後）からジファミラスト軟膏を毎日塗布したところ、肉眼像が改善され、皮膚における炎症細胞の数も減少していました（図１）。以上から、ジファミラスト軟膏はアトピー性皮膚炎マウスモデルに対して治療効果を持つことが解明されました。
　さらに研究グループは、ジファミラストの塗布により炎症を起こした皮膚におけるIL-4の量が減少することを見出しました。そこで、ジファミラスト軟膏の治療効果は皮膚におけるIL-4産生を抑制することによるためではないかと考え、IL−4欠損マウスを用いた実験を行いました。その結果、ジファミラスト軟膏の治療効果はIL-4欠損マウスでは見られなくなることが分かりました。さらに、本モデルにおけるIL-4の産生細胞を検討したところ、希少な免疫細胞である好塩基球が、皮膚における主要なIL-4産生細胞であることが分かりました。そこで、好塩基球を除去したマウスや好塩基球特異的にIL-4を欠損したマウスを用いてジファミラストの効果を検討したところ、これらのマウスでもジファミラストの治療効果は認められないことが分かりました。以上から、ジファミラストは好塩基球からのIL-4産生を抑制することでアトピー性皮膚炎への治療効果を示すことが解明されました。
　最後に、研究グループはジファミラストが好塩基球によるIL-4の産生を直接阻害するのかを試験管内で検討しました。その結果、ジファミラストは様々な刺激により活性化した好塩基球からのIL-4産生を抑制することが明らかになりました。さらに、RNAシーケンス解析により、ジファミラストを添加した好塩基球の遺伝子発現を網羅的に解析したところ、ジファミラストはERKシグナル経路を一部抑制することで好塩基球からのIL-4産生を抑制することが示唆されました。

　研究グループは、ジファミラストが好塩基球からのIL-4の分泌を阻害することでアトピー性皮膚炎を改善していることをマウスモデルを用いて解明しました（図２）。本研究はマウスモデルを用いた知見ですが、実際のアトピー性皮膚炎患者の皮膚でも、好塩基球が浸潤していることが報告されていることから、患者においても今回の研究と同様のメカニズムによってジファミラストの皮膚炎症が改善されている可能性が十分考えられます。本研究から、ジファミラストによる治療効果に希少細胞である好塩基球が関与する可能性が提示されました。このことは、臨床におけるジファミラストの適用を考える上でも重要な知見となると考えられます。さらに、本研究から、好塩基球や好塩基球の産生する分子がアトピー性皮膚炎の有望な治療標的となることが示唆され、今後の開発の伸展が期待されます。