研究成果
第２期
第２期研究成果の要約
①ヒト臨床に即したハイリスク妊娠動物モデル
(a) 母獣低タンパク質給餌モデル
齧歯類の妊娠母獣低栄養モデルでは、仔成獣の短命化及び老齢期の脂肪肝が示されているが、若齢期にどのような違いが生まれるかは明らかでなかった。そこで、自由摂餌の定常状態ではなく、絶食に対する肝臓の遺伝子発現応答に与える影響を調べたところ、ストレス応答で誘導される分子シャペロンの発現に差が現れることをはじめて見出した1。日本語総説は本研究の解説も含めて発表した2,3。また、この成果はプレスリリースにて発表された4。
1. Sato N, Sudo K, Mori M, Imai C, Muramatsu M, Sugimoto M. Early gestational maternal low-protein diet diminishes hepatic response to fasting in young adult male mice. Sci Rep. 2017.08; 7 (1): 9812
https://www.nature.com/articles/s41598-017-10380-4
2. 佐藤憲子. 疾患発症前段階の肝臓トランスクリプトーム・メタボローム解析. Medical Science Digest. 2017.12; 43 (12): 637-638
3. 佐藤憲子. Developmental Origin of Health and Disease(DOHaD)を理解する新時代の到来―ゲノム・エピゲノムと加齢性慢性疾患の関連性に関する新たな視点. 化学と生物. 2018. Vol.56, No.9, page 613-620. https://www.jstage.jst.go.jp/article/kagakutoseibutsu/56/9/56_560905/_pdf/-char/ja
4. プレスリリース「胎生期栄養環境が肝臓の絶食応答に影響を及ぼすことを発見」―生活習慣病発症予防法の開発につながる可能性―
http://www.tmd.ac.jp/archive-tmdu/kouhou/20170831_1.pdf
(b) 歯周病細菌感染モデル
歯周病細菌感染では成体マウスの糖代謝が障害されること、また妊娠マウスの感染により出生体重が低下することを示した5,6。
5. Komazaki R, Katagiri S, Takahashi H, Maekawa S, Shiba T, Takeuchi Y, Kitajima Y, Ohtsu A, Udagawa S, Sasaki N, Watanabe K, Sato N, Miyasaka N, Eguchi Y, Anzai K, Izumi Y. Periodontal pathogenic bacteria, Aggregatibacter actinomycetemcomitans affect non-alcoholic fatty liver disease by altering gut microbiota and glucose metabolism. Sci Rep. 2017;7(1):13950.
6. Udagawa S, Katagiri S, Maekawa S, Takeuchi Y, Komazaki R, Ohtsu A, Sasaki N, Shiba T, Watanabe K, Ishihara K, Sato N, Miyasaka N, Izumi Y. Effect of Porphyromonas gingivalis infection in the placenta and umbilical cord in pregnant mice with low birth weight. Acta Odontol Scand. 2018;76(6):433-441.
②ヒト周産期臨床データの解析
(a) 周産期における母児エピゲノムの体系的解析
i. 妊娠後半期の母体内生理的変化が脂質関連遺伝子の末梢血DNAメチル化に及ぼす影響
末梢血DNAの脂質代謝関連遺伝子(CPT1A, SREBF1)のDNAメチル化状態の妊娠進行に伴う変化を、代謝変化と免疫細胞変化による影響で説明できることを明らかにした7。
7. Pavethynath S, Imai C, JIN X, Hichiwa N, Takimoto H, Okamitsu M, Tarui I, Aoyama T, Yago S, Fudono A, Muramatsu M, Miyasaka N and Sato N. Metabolic and immunological shifts during mid-to-late gestation influence maternal blood methylation of CPT1A and SREBF1, Int. J. Mol. Sci., 2019, 20,E1066.
ii. Immunomethylome研究
末梢全血のメチロームデータに基づく免疫細胞構成の推定解析により、妊娠過程においては妊娠進行のパターンと末梢血免疫細胞の状態に関連性があることを見出した8。
8. Sato N. “Perinatal Immunomethylomics towards DOHaD”. 17th Surugadai International Symposium & Joint Usage/Research Program of Medical Research Institute International Symposium. 2018.11.19. Tokyo, Japan.
③DOHaDとエピゲノムに関する解説等
DOHaDと関係するエピゲノム研究は近年著しく進展した。日本語総説や学会でその内容を解説した3, 9-11。
3. https://www.jstage.jst.go.jp/article/kagakutoseibutsu/56/9/56_560905/_pdf/-char/ja
9. 佐藤 憲子. 3章. DOHaD の基礎：DOHaD の分子機構、産婦人科の実際. 2017.08; 66(08); 959-966
10. 佐藤 憲子. 出生前栄養環境がエピゲノムと健康に及ぼす影響. 日本食品免疫学会第13回学術大会シンポジウム. シンポジウム３「長期時間軸における生体変化と食品機能」2017年11月10日
11. 佐藤 憲子. 環境がライフコースエピゲノムに及ぼす影響について. 日本人類遺伝学会第62回大会. シンポジウム“ゲノム・エピゲノム情報から読み解く加齢の生理と病気”2017年11月18日
(a) 母獣低タンパク質給餌モデル
齧歯類の妊娠母獣低栄養モデルでは、仔成獣の短命化及び老齢期の脂肪肝が示されているが、若齢期にどのような違いが生まれるかは明らかでなかった。そこで、自由摂餌の定常状態ではなく、絶食に対する肝臓の遺伝子発現応答に与える影響を調べたところ、ストレス応答で誘導される分子シャペロンの発現に差が現れることをはじめて見出した1。日本語総説は本研究の解説も含めて発表した2,3。また、この成果はプレスリリースにて発表された4。
1. Sato N, Sudo K, Mori M, Imai C, Muramatsu M, Sugimoto M. Early gestational maternal low-protein diet diminishes hepatic response to fasting in young adult male mice. Sci Rep. 2017.08; 7 (1): 9812
https://www.nature.com/articles/s41598-017-10380-4
2. 佐藤憲子. 疾患発症前段階の肝臓トランスクリプトーム・メタボローム解析. Medical Science Digest. 2017.12; 43 (12): 637-638
3. 佐藤憲子. Developmental Origin of Health and Disease(DOHaD)を理解する新時代の到来―ゲノム・エピゲノムと加齢性慢性疾患の関連性に関する新たな視点. 化学と生物. 2018. Vol.56, No.9, page 613-620. https://www.jstage.jst.go.jp/article/kagakutoseibutsu/56/9/56_560905/_pdf/-char/ja
4. プレスリリース「胎生期栄養環境が肝臓の絶食応答に影響を及ぼすことを発見」―生活習慣病発症予防法の開発につながる可能性―
http://www.tmd.ac.jp/archive-tmdu/kouhou/20170831_1.pdf
(b) 歯周病細菌感染モデル
歯周病細菌感染では成体マウスの糖代謝が障害されること、また妊娠マウスの感染により出生体重が低下することを示した5,6。
5. Komazaki R, Katagiri S, Takahashi H, Maekawa S, Shiba T, Takeuchi Y, Kitajima Y, Ohtsu A, Udagawa S, Sasaki N, Watanabe K, Sato N, Miyasaka N, Eguchi Y, Anzai K, Izumi Y. Periodontal pathogenic bacteria, Aggregatibacter actinomycetemcomitans affect non-alcoholic fatty liver disease by altering gut microbiota and glucose metabolism. Sci Rep. 2017;7(1):13950.
6. Udagawa S, Katagiri S, Maekawa S, Takeuchi Y, Komazaki R, Ohtsu A, Sasaki N, Shiba T, Watanabe K, Ishihara K, Sato N, Miyasaka N, Izumi Y. Effect of Porphyromonas gingivalis infection in the placenta and umbilical cord in pregnant mice with low birth weight. Acta Odontol Scand. 2018;76(6):433-441.
②ヒト周産期臨床データの解析
(a) 周産期における母児エピゲノムの体系的解析
i. 妊娠後半期の母体内生理的変化が脂質関連遺伝子の末梢血DNAメチル化に及ぼす影響
末梢血DNAの脂質代謝関連遺伝子(CPT1A, SREBF1)のDNAメチル化状態の妊娠進行に伴う変化を、代謝変化と免疫細胞変化による影響で説明できることを明らかにした7。
7. Pavethynath S, Imai C, JIN X, Hichiwa N, Takimoto H, Okamitsu M, Tarui I, Aoyama T, Yago S, Fudono A, Muramatsu M, Miyasaka N and Sato N. Metabolic and immunological shifts during mid-to-late gestation influence maternal blood methylation of CPT1A and SREBF1, Int. J. Mol. Sci., 2019, 20,E1066.
ii. Immunomethylome研究
末梢全血のメチロームデータに基づく免疫細胞構成の推定解析により、妊娠過程においては妊娠進行のパターンと末梢血免疫細胞の状態に関連性があることを見出した8。
8. Sato N. “Perinatal Immunomethylomics towards DOHaD”. 17th Surugadai International Symposium & Joint Usage/Research Program of Medical Research Institute International Symposium. 2018.11.19. Tokyo, Japan.
③DOHaDとエピゲノムに関する解説等
DOHaDと関係するエピゲノム研究は近年著しく進展した。日本語総説や学会でその内容を解説した3, 9-11。
3. https://www.jstage.jst.go.jp/article/kagakutoseibutsu/56/9/56_560905/_pdf/-char/ja
9. 佐藤 憲子. 3章. DOHaD の基礎：DOHaD の分子機構、産婦人科の実際. 2017.08; 66(08); 959-966
10. 佐藤 憲子. 出生前栄養環境がエピゲノムと健康に及ぼす影響. 日本食品免疫学会第13回学術大会シンポジウム. シンポジウム３「長期時間軸における生体変化と食品機能」2017年11月10日
11. 佐藤 憲子. 環境がライフコースエピゲノムに及ぼす影響について. 日本人類遺伝学会第62回大会. シンポジウム“ゲノム・エピゲノム情報から読み解く加齢の生理と病気”2017年11月18日
第３期
第３期研究成果の要約
(1) Pavethynath S, Imai C, Xin J, Hichiwa N, Takimoto H, Okamitsu M, Tarui I, Aoyama T, Yago S, Fudono A, Muramatsu M, Miyasaka N, and Sato N. Metabolic and immunological shifts during mid-to-late gestation influence maternal blood methylation of CPT1A and SREBF1., Int J Mol Sci., 1, 20 (5), pii:E1066, 2019
妊娠過程における母体内生理的変化が脂質関連遺伝子の末梢血DNAメチル化に及ぼす影響を解明
末梢血DNAの脂質代謝関連遺伝子(CPT1A, SREBF1)のDNAメチル化状態の妊娠進行に伴う変化を、代謝変化と免疫細胞変化による影響で説明できることを明らかにした。
（２）Zar Kyaw T, Yamaguchi S, Imai C, Uematsu M, Sato N. The utility of post-test newborn blood spot screening cards for epigenetic association analyses: association between HIF3A methylation and birth weight-for-gestational age. J Hum Genet, 64(8):795-801. 2-19. 2019.
エピゲノムワイド関連解析への新生児マススクリーニング濾紙血２次利用の有効性の検証
子宮内環境が胎児のエピゲノムに影響を与え、成人後の様々な疾患の素因を形成するDOHaD仮説が広く受け入れられている。母子コホート研究は、前方視的に追跡する場合、症例のリクルートからアウトカムを得られるまで数十年以上の年月を要する。しかし新生児マススクリーニング検査は新生児のほぼ全例に行われ、ごく少量の血液しか使用しないため、残余検体を保管しておけば成人期の形質との関連解析が可能なはずである。本論文では、実際に我が国で3年以上保管されていた濾紙血を用い、遺伝型タイピングとDNAメチル化解析を行い、既に知られている出生体重とHIF3Aとの間に関連性のあることを再現し、DOHaD検証に使用済み濾紙血が有効に使用できることを示した。
（３）Sato N and Miyasaka N. Heterogeneity in fetal growth velocity. Sci Rep, 9(1):11304, 2019.
同一人種における胎児発育速度トラジェクトリー多様性の解明
これまでDOHaD臨床研究では、出生体重のみが胎児期環境の指標として用いられており、DOHaD仮説の検証を行うための変数としては十分でないことが指摘されていた。胎児期環境が原因で出生体重が低くなる場合は、妊娠途中から発育成長が鈍化することが多く、成長過程の変化を追跡することにより、体質的に小さい場合や在胎週数が短い場合と区別できる。しかし、国外では妊婦健診で超音波計測を行う回数は非常に少なく、胎児の成長過程を追跡することは困難である。これに対し、我が国では通常の妊婦健診で超音波計測が頻回に行われるため、健診時の推定胎児体重値を平滑化して毎週の発育推定値を求めることが可能である。これを微分した成長速度の軌道（トラジェクトリー）は、個々の胎児の成長過程の変化を示すものである。本論文は、潜在クラス分析法により、世界で初めて３つの主要なトラジェクトリーのパターンがあることを明らかにしたものである。
（４）Sato N and Miyasaka N. Stratified analysis of the correlation between gestational weight gain and birth weight for gestational age: A retrospective single-center cohort study in Japan. BMC Pregnancy Childbirth,19,402, 2019.
妊婦の妊娠期体重増加が児の出生体重増加に与える影響は一律ではないことを解明
本学施設で出産した日本人単胎妊娠1114例を対象に、妊娠中体重増加量と出生体重との関係を解析したところ、特に小さい児の場合には妊娠中体重増加が出生体重を上げる効果は低いことを明らかにした。日本人の出生体重の低い原因を探るためには、妊娠中体重増加に対する出生体重増加反応性の低い原因を理解する必要があると考えられた。
（５）Imai C, Takimoto H, Fudono A, Tarui I, Aoyama T, Yago S, Okamitsu M, Sasaki S, Mizutani S, Miyasaka N, Sato N. Application of the Nutrient-Rich Food Index 9.3 and the Dietary Inflammatory Index for Assessing Maternal Dietary Quality in Japan: A Single-Center Birth Cohort Study. Nutrients. 13(8):2854. 2021.
汎用性のある食事の質の指標を用いた初めての妊婦の食事の質の評価
妊婦の食事の質は妊娠転帰に限らず、DOHaD説に基づくと将来の児の健康にとっても重要である。本論文では、国際的に使用されている２つの栄養素ベースの「食事の質の指標」Dietary quality index―NRF9.3とDII―を用いて、本学出生前コホート研究に参加した妊婦の妊娠中期の食事の質を評価し、それぞれのスコアの個人差に大きく寄与する栄養素（スコア算出に用いた構成要素）を同定した。NRF9.3を用いた妊婦の食事の質の評価は本研究が初めてとなる。また他の食事パターン解析等を使用した先行研究と同様に、日本人妊婦の食事の質の高さと関連する食品群は野菜類、果実類であることがわかった。
＊Dietary quality index
Dietary quality indexは、健康のために国などが科学的根拠などに基づいて設定した基準摂取量に実際の摂取量がどの程度適合しているかを数値化して測る指標である。主に食品の摂取量を使用した食品ベースの指標と主に栄養素の摂取量を使用した栄養素ベースの指標がある。食事は、単一の栄養素や単一の食品ではなく、複数で構成されるので、それらを総合的に評価するために、Dietary quality indexを使用する。ここで万国共通に食品ベースの指標を使用するには、食品には国や地域によって独特のものがあるため食品データベースにおける照合が必要となる。これに対して、栄養素ベースの指標は、そのような作業とせず使用できる。NRF9.3は、日本人の食事摂取基準の妊婦（年齢階級別）の基準を用いて算定できる。DIIは炎症能との関連から設定された国際的基準から栄養素、食品の摂取量がどう逸脱しているかを測る指標であったが、近年、DIIが国内外で児の出生時体格や小児期の健康と関連することが報告されている.
妊娠過程における母体内生理的変化が脂質関連遺伝子の末梢血DNAメチル化に及ぼす影響を解明
末梢血DNAの脂質代謝関連遺伝子(CPT1A, SREBF1)のDNAメチル化状態の妊娠進行に伴う変化を、代謝変化と免疫細胞変化による影響で説明できることを明らかにした。
（２）Zar Kyaw T, Yamaguchi S, Imai C, Uematsu M, Sato N. The utility of post-test newborn blood spot screening cards for epigenetic association analyses: association between HIF3A methylation and birth weight-for-gestational age. J Hum Genet, 64(8):795-801. 2-19. 2019.
エピゲノムワイド関連解析への新生児マススクリーニング濾紙血２次利用の有効性の検証
子宮内環境が胎児のエピゲノムに影響を与え、成人後の様々な疾患の素因を形成するDOHaD仮説が広く受け入れられている。母子コホート研究は、前方視的に追跡する場合、症例のリクルートからアウトカムを得られるまで数十年以上の年月を要する。しかし新生児マススクリーニング検査は新生児のほぼ全例に行われ、ごく少量の血液しか使用しないため、残余検体を保管しておけば成人期の形質との関連解析が可能なはずである。本論文では、実際に我が国で3年以上保管されていた濾紙血を用い、遺伝型タイピングとDNAメチル化解析を行い、既に知られている出生体重とHIF3Aとの間に関連性のあることを再現し、DOHaD検証に使用済み濾紙血が有効に使用できることを示した。
（３）Sato N and Miyasaka N. Heterogeneity in fetal growth velocity. Sci Rep, 9(1):11304, 2019.
同一人種における胎児発育速度トラジェクトリー多様性の解明
これまでDOHaD臨床研究では、出生体重のみが胎児期環境の指標として用いられており、DOHaD仮説の検証を行うための変数としては十分でないことが指摘されていた。胎児期環境が原因で出生体重が低くなる場合は、妊娠途中から発育成長が鈍化することが多く、成長過程の変化を追跡することにより、体質的に小さい場合や在胎週数が短い場合と区別できる。しかし、国外では妊婦健診で超音波計測を行う回数は非常に少なく、胎児の成長過程を追跡することは困難である。これに対し、我が国では通常の妊婦健診で超音波計測が頻回に行われるため、健診時の推定胎児体重値を平滑化して毎週の発育推定値を求めることが可能である。これを微分した成長速度の軌道（トラジェクトリー）は、個々の胎児の成長過程の変化を示すものである。本論文は、潜在クラス分析法により、世界で初めて３つの主要なトラジェクトリーのパターンがあることを明らかにしたものである。
（４）Sato N and Miyasaka N. Stratified analysis of the correlation between gestational weight gain and birth weight for gestational age: A retrospective single-center cohort study in Japan. BMC Pregnancy Childbirth,19,402, 2019.
妊婦の妊娠期体重増加が児の出生体重増加に与える影響は一律ではないことを解明
本学施設で出産した日本人単胎妊娠1114例を対象に、妊娠中体重増加量と出生体重との関係を解析したところ、特に小さい児の場合には妊娠中体重増加が出生体重を上げる効果は低いことを明らかにした。日本人の出生体重の低い原因を探るためには、妊娠中体重増加に対する出生体重増加反応性の低い原因を理解する必要があると考えられた。
（５）Imai C, Takimoto H, Fudono A, Tarui I, Aoyama T, Yago S, Okamitsu M, Sasaki S, Mizutani S, Miyasaka N, Sato N. Application of the Nutrient-Rich Food Index 9.3 and the Dietary Inflammatory Index for Assessing Maternal Dietary Quality in Japan: A Single-Center Birth Cohort Study. Nutrients. 13(8):2854. 2021.
汎用性のある食事の質の指標を用いた初めての妊婦の食事の質の評価
妊婦の食事の質は妊娠転帰に限らず、DOHaD説に基づくと将来の児の健康にとっても重要である。本論文では、国際的に使用されている２つの栄養素ベースの「食事の質の指標」Dietary quality index―NRF9.3とDII―を用いて、本学出生前コホート研究に参加した妊婦の妊娠中期の食事の質を評価し、それぞれのスコアの個人差に大きく寄与する栄養素（スコア算出に用いた構成要素）を同定した。NRF9.3を用いた妊婦の食事の質の評価は本研究が初めてとなる。また他の食事パターン解析等を使用した先行研究と同様に、日本人妊婦の食事の質の高さと関連する食品群は野菜類、果実類であることがわかった。
＊Dietary quality index
Dietary quality indexは、健康のために国などが科学的根拠などに基づいて設定した基準摂取量に実際の摂取量がどの程度適合しているかを数値化して測る指標である。主に食品の摂取量を使用した食品ベースの指標と主に栄養素の摂取量を使用した栄養素ベースの指標がある。食事は、単一の栄養素や単一の食品ではなく、複数で構成されるので、それらを総合的に評価するために、Dietary quality indexを使用する。ここで万国共通に食品ベースの指標を使用するには、食品には国や地域によって独特のものがあるため食品データベースにおける照合が必要となる。これに対して、栄養素ベースの指標は、そのような作業とせず使用できる。NRF9.3は、日本人の食事摂取基準の妊婦（年齢階級別）の基準を用いて算定できる。DIIは炎症能との関連から設定された国際的基準から栄養素、食品の摂取量がどう逸脱しているかを測る指標であったが、近年、DIIが国内外で児の出生時体格や小児期の健康と関連することが報告されている.
（６）Fudono A, Imai C, Takimoto H, Tarui I, Aoyama T, Yago S, Okamitsu M, Muramatsu M, Sato N, Miyasaka N. Trimester-specific associations between extracellular vesicle microRNAs and fetal growth. J Matern Fetal Neonatal Med. 1-7. doi: 10.1080/14767058.2021.2000598. Online ahead of print. 2021
母体血中細胞外小胞miR127-3p, miR-26b-5pの妊娠中期レベルと胎児・胎盤発育との関連性を示唆
妊娠中には、循環血中の細胞外小胞(Extracellular Vesicle: EV)のうち胎盤由来のEVの割合が増加する。EVに内包される核酸、特にmiRNA(EV-miRNA)のレベルは胎児・胎盤発育を反映するマーカーとして有用であると考えられている。我々は、主要な発現由来組織が胎盤であり、かつ血中レベルが比較的高い2つのEV-miRNA（miR127-3p, miR-26b-5p）に着目し、正期産の健常経膣分娩におけるそれらのEV-miRNAの妊娠中期、後期のレベルと胎児・胎盤発育との関連について調べたところ、EV-miR-127-3pとBWGA z-scoreの間の負の関連性、miR-26b-5pと児の出生体重と正の関連性が妊娠中期のmiRNAレベルでは見られるが、妊娠後期では消失するか弱くなることを見出し、胎児・胎盤発育との関連には時期特異性があることを示唆した。
（７）Sato N, Fudono A, Imai C, Takimoto H, Tarui I, Aoyama T, Yago S, Okamitsu M, Mizutani S, Miyasaka N. Placenta mediates the effect of maternal hypertension pol;ygenic score on offspring birth weight: a study of birth cohort with fetal growth velocity data. BMC Medicine, 19(1):260. 2021.
妊婦の遺伝的高血圧リスクは胎盤への影響を介して児の出生体重を低下させることを解明
近年、欧州の研究グループは、妊婦の血圧上昇のポリジェニックスコア（PGS）と児出生体重との負の関連性をメンデルランダム化法で解析し、妊婦の血圧上昇が児の出生体重低下を招くと結論した。しかし、実際の妊婦の血圧と出生体重には負の相関はない。我々は、血圧関連SNPの多くが血管機能や血管新生と関連することに着目し、胎盤が関与していると着想した。PGS解析、バイオインフォマティクス、Causal mediation analysis等を用いて、母血圧上昇PGSの児出生体重低下効果は、母体高血圧ではなく、胎盤発育低下を媒介として、引き起こされることを明らかにした。さらに、妊婦の遺伝的高血圧リスクが胎児の成長速度を減速させる時期は、妊娠後期終盤に限定されていることもつきとめた。この結果は、現在予測ができないとされている胎児発育不全の高リスク群を母の血圧上昇多遺伝子スコアを加えてスクリーニングできる可能性も示唆しており、臨床的に意義が大きい。
母体血中細胞外小胞miR127-3p, miR-26b-5pの妊娠中期レベルと胎児・胎盤発育との関連性を示唆
妊娠中には、循環血中の細胞外小胞(Extracellular Vesicle: EV)のうち胎盤由来のEVの割合が増加する。EVに内包される核酸、特にmiRNA(EV-miRNA)のレベルは胎児・胎盤発育を反映するマーカーとして有用であると考えられている。我々は、主要な発現由来組織が胎盤であり、かつ血中レベルが比較的高い2つのEV-miRNA（miR127-3p, miR-26b-5p）に着目し、正期産の健常経膣分娩におけるそれらのEV-miRNAの妊娠中期、後期のレベルと胎児・胎盤発育との関連について調べたところ、EV-miR-127-3pとBWGA z-scoreの間の負の関連性、miR-26b-5pと児の出生体重と正の関連性が妊娠中期のmiRNAレベルでは見られるが、妊娠後期では消失するか弱くなることを見出し、胎児・胎盤発育との関連には時期特異性があることを示唆した。
（７）Sato N, Fudono A, Imai C, Takimoto H, Tarui I, Aoyama T, Yago S, Okamitsu M, Mizutani S, Miyasaka N. Placenta mediates the effect of maternal hypertension pol;ygenic score on offspring birth weight: a study of birth cohort with fetal growth velocity data. BMC Medicine, 19(1):260. 2021.
妊婦の遺伝的高血圧リスクは胎盤への影響を介して児の出生体重を低下させることを解明
近年、欧州の研究グループは、妊婦の血圧上昇のポリジェニックスコア（PGS）と児出生体重との負の関連性をメンデルランダム化法で解析し、妊婦の血圧上昇が児の出生体重低下を招くと結論した。しかし、実際の妊婦の血圧と出生体重には負の相関はない。我々は、血圧関連SNPの多くが血管機能や血管新生と関連することに着目し、胎盤が関与していると着想した。PGS解析、バイオインフォマティクス、Causal mediation analysis等を用いて、母血圧上昇PGSの児出生体重低下効果は、母体高血圧ではなく、胎盤発育低下を媒介として、引き起こされることを明らかにした。さらに、妊婦の遺伝的高血圧リスクが胎児の成長速度を減速させる時期は、妊娠後期終盤に限定されていることもつきとめた。この結果は、現在予測ができないとされている胎児発育不全の高リスク群を母の血圧上昇多遺伝子スコアを加えてスクリーニングできる可能性も示唆しており、臨床的に意義が大きい。
学会発表等
学会発表等
1. Ayako Fudono, Noriko Sato, Naoyuki Miyasaka. Trimester specific difference in exosomal microRNA expression. 第71回日本産科婦人科学会学術講演会 2019.04.12 名古屋
2. Pavethynath Shilpa, 今井千裕, JIN Xin, 飛知和尚美, 瀧本秀美, 岡光基子, 樽井依織, 青山友子, 矢郷哲志, 不殿絢子, 宮坂尚幸, 佐藤憲子. 妊娠後半期の末梢血における脂質関連遺伝子のDNAメチル化. 第73回日本栄養・食糧学会大会 2019.05.18
3. 不殿絢子, 佐藤憲子, 宮坂尚幸. 正常妊娠におけるPlGF値と母児体格との関係. 第8回日本DOHaD学会学術集会2019.08.09 東京
4. 不殿綾子、佐藤憲子、瀧本秀美、宮坂尚幸. 妊娠期のたんぱく質摂取量と周産期予後の関係. 第43回日本女性栄養・代謝学会学術集会 2019.09.06 神戸
5.Imai C, Pavethynath S, Xin J, Hichiwa N, Takimoto H, Okamitsu M, Tarui I, Aoyama T, Yago S, Fudono A, Muramatsu M, Miyasaka N, Sato N. Intra- and Inter- individual Differences in CPT1A and SREBF1 Methylation of Maternal Leukocytes During Mid-to-Late Gestation. DOHAD 2019 Congress 2019.10.22 Melbourne, Australia
6. Fudono A, Sato N, Takimoto H, Okamitsu M, Imai C, Aoyama T, Yago S, Tarui I, Yomogita H, Miyasaka N. Trimester Specific Difference in Exosomal MicroRNA Expression. DOHAD 2019 Congress 2019.10.22 Melbourne, Australia
7. Sato N, Miyasaka N. Gestational Weight Gain and Birthweight-for-Gestational Age: TMDU Hospital Cohort Study. DOHAD 2019 Congress 2019.10.22 Melbourne, Australia
1. Ayako Fudono, Noriko Sato, Naoyuki Miyasaka. Trimester specific difference in exosomal microRNA expression. 第71回日本産科婦人科学会学術講演会 2019.04.12 名古屋
2. Pavethynath Shilpa, 今井千裕, JIN Xin, 飛知和尚美, 瀧本秀美, 岡光基子, 樽井依織, 青山友子, 矢郷哲志, 不殿絢子, 宮坂尚幸, 佐藤憲子. 妊娠後半期の末梢血における脂質関連遺伝子のDNAメチル化. 第73回日本栄養・食糧学会大会 2019.05.18
3. 不殿絢子, 佐藤憲子, 宮坂尚幸. 正常妊娠におけるPlGF値と母児体格との関係. 第8回日本DOHaD学会学術集会2019.08.09 東京
4. 不殿綾子、佐藤憲子、瀧本秀美、宮坂尚幸. 妊娠期のたんぱく質摂取量と周産期予後の関係. 第43回日本女性栄養・代謝学会学術集会 2019.09.06 神戸
5.Imai C, Pavethynath S, Xin J, Hichiwa N, Takimoto H, Okamitsu M, Tarui I, Aoyama T, Yago S, Fudono A, Muramatsu M, Miyasaka N, Sato N. Intra- and Inter- individual Differences in CPT1A and SREBF1 Methylation of Maternal Leukocytes During Mid-to-Late Gestation. DOHAD 2019 Congress 2019.10.22 Melbourne, Australia
6. Fudono A, Sato N, Takimoto H, Okamitsu M, Imai C, Aoyama T, Yago S, Tarui I, Yomogita H, Miyasaka N. Trimester Specific Difference in Exosomal MicroRNA Expression. DOHAD 2019 Congress 2019.10.22 Melbourne, Australia
7. Sato N, Miyasaka N. Gestational Weight Gain and Birthweight-for-Gestational Age: TMDU Hospital Cohort Study. DOHAD 2019 Congress 2019.10.22 Melbourne, Australia
8. 佐藤憲子. 新生児マススクリーニング濾紙血を用いたエピジェネティック解析. 第42回日本分子生物学会年会2019.12.03 福岡
9. 佐藤憲子. “胎児発育トラジェクトリーの多様性” 第30回日本DOHaD学会分科会.寺小屋研究会 -DOHaDからの新たな超音波周産期臨床の展開- 2020.1.25 東京
10. Noriko Sato. Developmental Origin of Health and Disease (DOHaD) -what conveys the past in utero experience? The 43rd Annual Meeting of the Molecular Biology Society of Japan 2020.12.03. On line
11.今井千裕、藤原綾、瀧本秀美、不殿絢子、樽井依織、青山友子、矢郷哲志、岡光基子、宮坂尚幸、佐藤憲子. Nutrient-Rich Food IndexおよびDietary Inflammatory Indexを用いた妊婦の食事の質の解析. 第７５回日本栄養・食糧学会大会, 2021.7.4. online
12. 不殿絢子、佐藤憲子、宮坂尚幸. 胎児・胎盤発育に関わる母体血中細胞外小胞miRNAの予備的研究. 第45回日本女性栄養・代謝学会学術集会・第10回日本 DOHaD 学会学術集会, 2021.9.3. online
13. 佐藤憲子、春山怜、宮坂尚幸. 日産婦周産期データベースを用いた分位点回帰分析による妊娠中体重増加の出生体重への効果の解明. 第45回日本女性栄養・代謝学会学術集会・第10回日本 DOHaD 学会学術集会, 2021.9.4. online
14. 佐藤憲子. 妊娠中体重増加量が出生体重に与える効果量および食事の質との関係の解析. 第43回日本臨床栄養学会総会・第42回日本臨床栄養協会総会 第19回大連合大会 2021.10.02
10. Noriko Sato. Developmental Origin of Health and Disease (DOHaD) -what conveys the past in utero experience? The 43rd Annual Meeting of the Molecular Biology Society of Japan 2020.12.03. On line
11.今井千裕、藤原綾、瀧本秀美、不殿絢子、樽井依織、青山友子、矢郷哲志、岡光基子、宮坂尚幸、佐藤憲子. Nutrient-Rich Food IndexおよびDietary Inflammatory Indexを用いた妊婦の食事の質の解析. 第７５回日本栄養・食糧学会大会, 2021.7.4. online
12. 不殿絢子、佐藤憲子、宮坂尚幸. 胎児・胎盤発育に関わる母体血中細胞外小胞miRNAの予備的研究. 第45回日本女性栄養・代謝学会学術集会・第10回日本 DOHaD 学会学術集会, 2021.9.3. online
13. 佐藤憲子、春山怜、宮坂尚幸. 日産婦周産期データベースを用いた分位点回帰分析による妊娠中体重増加の出生体重への効果の解明. 第45回日本女性栄養・代謝学会学術集会・第10回日本 DOHaD 学会学術集会, 2021.9.4. online
14. 佐藤憲子. 妊娠中体重増加量が出生体重に与える効果量および食事の質との関係の解析. 第43回日本臨床栄養学会総会・第42回日本臨床栄養協会総会 第19回大連合大会 2021.10.02
プレスリリース等
1. プレスリリース: http://www.tmd.ac.jp/archive-tmdu/kouhou/20190806_1.pdf, 2019.8.06「胎児成長パターンの多様性を発見」【佐藤憲子 准教授】
2. 科学新聞：ヒト胎児の成長速度に多様性発見：https://sci-news.co.jp/topics/2548/
3. プレスリリース:https://www.tmd.ac.jp/press-release/2021.11.05-1/「妊婦の遺伝的高血圧リスクは胎盤への影響を介して児の出生体重を低下させる」【佐藤憲子 准教授】
4. 2 Minute Medicine. 2021.11.15. “Maternal genetic risk of hypertension associated with reduced placental weight" : https://www.2minutemedicine.com/maternal-genetic-risk-of-hypertension-associated-with-reduced-placental-weight/
5. 米国科学振興協会（AAAS）EurekAlert! The Global Source for Science News 2021.12.03
“The placenta-the smoking gun in cardiovascular disease”:https://www.eurekalert.org/news-releases/936785
6. The Medical News. 2021.12.06. “New therapeutic targets for the treatment and prevention of hypertension, cardiovascular diseases”: https://www.news-medical.net/news/20211206/New-therapeutic-targets-for-the-treatment-and-prevention-of-hypertension-cardiovascular-diseases.aspx
2. 科学新聞：ヒト胎児の成長速度に多様性発見：https://sci-news.co.jp/topics/2548/
3. プレスリリース:https://www.tmd.ac.jp/press-release/2021.11.05-1/「妊婦の遺伝的高血圧リスクは胎盤への影響を介して児の出生体重を低下させる」【佐藤憲子 准教授】
4. 2 Minute Medicine. 2021.11.15. “Maternal genetic risk of hypertension associated with reduced placental weight" : https://www.2minutemedicine.com/maternal-genetic-risk-of-hypertension-associated-with-reduced-placental-weight/
5. 米国科学振興協会（AAAS）EurekAlert! The Global Source for Science News 2021.12.03
“The placenta-the smoking gun in cardiovascular disease”:https://www.eurekalert.org/news-releases/936785
6. The Medical News. 2021.12.06. “New therapeutic targets for the treatment and prevention of hypertension, cardiovascular diseases”: https://www.news-medical.net/news/20211206/New-therapeutic-targets-for-the-treatment-and-prevention-of-hypertension-cardiovascular-diseases.aspx
解説等
1. 佐藤憲子: 遺伝子医学MOOK36号「エピゲノムで新たな解明が進む『先天性疾患』」（副島 英伸, 秦健一郎編）, 第４章「3. DOHaD分子疫学」, 182-187, 2021, メディカル ドゥ, 東京
2. 佐藤憲子： 食品免疫学事典（日本食品免疫学会 編）, 「9-16. 胎生期の栄養と免疫機能」, 2021年, 朝倉書店, 東京
2. 佐藤憲子： 食品免疫学事典（日本食品免疫学会 編）, 「9-16. 胎生期の栄養と免疫機能」, 2021年, 朝倉書店, 東京
市民講演会等
佐藤憲子「遺伝子と栄養環境の影響を理解して子々孫々の健康を守る」 文京区市民公開講座 ―最先端生命科学講座シリーズ 第29回―, オンライン開催, 2021年10月22日