疾患関連のタンデムCAGリピート不安定性における通常のRPAとAlternative-RPAの対立的な役割を解明 (2023)
DNAのリピート領域の拡張は、70以上の疾患を引き起こし、脳での継続的な拡張は疾患を悪化させる。拡張変異の際、一本鎖DNA（ssDNA）はスリップDNAを形成する。
私たちは、ハンチントン病および脊髄小脳失調症Ⅰ型（SCA1）の患者の脳において、一本鎖DNA結合複合体である通常の複製タンパク質A（RPA1、RPA2、およびRPA3）およびAlternative-RPA（RPA1、RPA3、および霊長類固有のRPA4）の発現量が上昇していることを発見した。RPAとAlt-RPAのタンパク質間相互作用ネットワークから、CAGリピート配列の不安定性および疾患の発症に関わる修飾遺伝子を含む、独自かつ二者に共通の因子が明らかとなった。RPAはin vitroでのCAGの融解、FAN1遺伝子の切り取り、およびスリップCAGの修復に関する機能を強化し、ヒト細胞でのCAGリピートの拡張を防ぐ。SCA1マウスの脳内におけるRPAの過剰発現は、CAGの拡張を除去すると同時に、ATXN1凝集物の減少、脳のDNA損傷の改善、ニューロンの形態の回復、運動表現型の回復をもたらす。一方、Alt-RPAは融解、FAN1遺伝子の切り取り、およびスリップCAGの修復を妨げ、CAGの拡張を促進する。これらの結果から、Alt-RPAが通常のRPAがもつ疾患関連のリピート拡張の抑制機能を相殺するような相互作用の存在が示唆されるが、これは他のDNAプロセスにも拡がる可能性がある。
私たちは、ハンチントン病および脊髄小脳失調症Ⅰ型（SCA1）の患者の脳において、一本鎖DNA結合複合体である通常の複製タンパク質A（RPA1、RPA2、およびRPA3）およびAlternative-RPA（RPA1、RPA3、および霊長類固有のRPA4）の発現量が上昇していることを発見した。RPAとAlt-RPAのタンパク質間相互作用ネットワークから、CAGリピート配列の不安定性および疾患の発症に関わる修飾遺伝子を含む、独自かつ二者に共通の因子が明らかとなった。RPAはin vitroでのCAGの融解、FAN1遺伝子の切り取り、およびスリップCAGの修復に関する機能を強化し、ヒト細胞でのCAGリピートの拡張を防ぐ。SCA1マウスの脳内におけるRPAの過剰発現は、CAGの拡張を除去すると同時に、ATXN1凝集物の減少、脳のDNA損傷の改善、ニューロンの形態の回復、運動表現型の回復をもたらす。一方、Alt-RPAは融解、FAN1遺伝子の切り取り、およびスリップCAGの修復を妨げ、CAGの拡張を促進する。これらの結果から、Alt-RPAが通常のRPAがもつ疾患関連のリピート拡張の抑制機能を相殺するような相互作用の存在が示唆されるが、これは他のDNAプロセスにも拡がる可能性がある。
発表論文
Gall-Duncan, T., Luo, J., Jurkovic, C.-M., Fischer, L. A., Fujita, K., Deshmukh, A. L., Harding, R. J., Tran, S., Mehkary, M., Li, V., Leib, D. E., Chen, R., Tanaka, H., Mason, A. G., Lévesque, D., Khan, M., Razzaghi, M., Prasolava, T., Lanni, S., Sato, N., Caron, M.-C., Panigrahi, G. B., Wang, P., Lau, R., Castel, A. L., Masson, J.-Y., Tippett, L., Turner, C., Spies, M., La Spada, A. R., Campos, E. I., Curtis, M. A., Boisvert, F.-M., Faull, R. L. M., Davidson, B. L., Nakamori, M., Okazawa, H., Wold, M. S. & Pearson, C. E. (2023)
Antagonistic roles of canonical and Alternative-RPA in disease-associated tandem CAG repeat instability.
Cell 26 October 2023, 186 (22), 4898-4919.e25. doi: 10.1016/j.cell.2023.09.008
Antagonistic roles of canonical and Alternative-RPA in disease-associated tandem CAG repeat instability.
Cell 26 October 2023, 186 (22), 4898-4919.e25. doi: 10.1016/j.cell.2023.09.008