社会の高齢化が進む日本では、神経変性に起因する認知症はより大きな問題となっている。既に高齢者のほぼ５人に１人が認知症に罹患していると言われ、その半分以上は、神経変性による認知症の代表格であるアルツハイマー病が原因である。さらに、前頭側頭葉変性症、レビー小体型認知症と呼ばれる変性性認知症も知られている。また、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、ハンチントン病、脊髄小脳失調症などの変性疾患も、類似の病態を持つ「神経変性疾患」である。神経変性の特徴は、①老化の始まる中高年に発症すること、②神経細胞あるいはグリア細胞に異常なタンパク質やRNAが蓄積し神経細胞機能が低下すること、そして、③最終的に神経細胞が死ぬこと（神経細胞死）である。②については、国内外で非常に多くの研究がなされてきたが、①と③が、どのような関係にあるかは、大きなナゾであった。 我々は、②に関してこれまでに、DNA損傷に対する修復機能低下が神経変性共通病態であることを、前頭側頭葉変性症、ハンチントン病など複数の神経変性疾患において、世界に先駆けて報告してきた  (Qi et al.  Nature  Cell  Biol  2007;  Enokido  et  al.  J  Cell  Biol  2010;  Fujita  et  al.  Nature  Commun  2013; Ito  et  al.  EMBO  Mol  Med  2015;  Taniguchi  et  al.  Hum  Mol  Genet  2016;  Homma  et  al,  Life  Sci  Alliance  2021)  。  また、アルツハイマー病あるいは前頭側頭葉変性症の病態において、非常に早期から、TRIADネクローシスという神経細胞死が起きていることを見出してきた (Tanaka et al, Nature  Commun  2020;  Homma  et  al,  Life  Sci Alliance  2021)  。  しかし、DNA 損傷修復機能低下とTRIADネクローシスが、どのような分子的関連性を持ち、『神経細胞死の加速的増加』につながっていくのかについては、未解明の状況であった。 そこで我々は、神経細胞がTRIADネクローシスを起こす際に、細胞老化関連分泌形質（SASP）および組織障害関連分子群(DAMP) の代表格であるHMGB1が放出されること(Scaffidi  et al,  Nature  2002;  Fujita  et  al,  Sci  Rep  2016)を元に、放出された HMGB1 が周辺の神経細胞の生存に関わる分子に影響を与えるのではないかと仮説を立てて検証を行った。

 

また、ネクローシスには様々なタイプがあることが現在までに知られているが、アルツハイマー病患者脳とモデルマウスで起きているネクローシスは、TRIADネクローシスであり、他のネクローシス（necropotosis, paraptosis,  pyroptosis など）ではないことを確認し、さらに、TRIADネクローシスは、細胞老化（senescence）の形質を併せ持っていることを発見した。つまり、TRIADネクローシスは神経細胞老化の終末形として起きる現象でもあり、『神経変性疾患では、老化細胞死そのものが通常より促進されている』ということになる（図４）。「HMGB1 とアルツハイマー病の関係」「老化ニューロン細胞死の本態としてのTRIADネクローシス」を初めて発見したのは我々のグループが最初であるが、続いてテキサス大学のグループもタウ・オリゴマーがグリア細胞からのHMGB1を介して脳老化を促進するという興味深い報告を発表している(Gaikwad et al, Cell Reports  2021)。したがって、この図式は、今後、より多くの神経変性疾患に一般化する可能性がある。 

一方、DNA損傷の下流の出来事として生じる遺伝子発現変化を、HMGB1刺激を加えた培養ニューロンと刺激なし培養ニューロン、およびアルツハイマー病原因遺伝子変異を持つiPS細胞由来培養ニューロンと変異なしiPS細胞由来培養ニューロンの、遺伝子発現プロファイルの比較から検討した。その結果、細胞の一次繊毛(primary  cilia)に関わる分子のmRNA発現量が大きな影響を受けていることが分かった。さらに、アルツハイマー病患者脳でもニューロンの一次繊毛の減少が示唆された。加齢脳やアルツハイマー病態における一次繊毛の働きは、ほとんど未解明であり、今後の発展が期待される。

今回の研究では、アルツハイマー病において加齢とともに神経細胞死が加速的に増加するメカニズムを解明し、それを仲介する最重要因子がHMGB1であることを同定した。さらに、HMGB1で誘導されるTRIAD細胞死が、老化の最終形としての細胞死と同一であることも明らかとなった。前者は、HMGB1抗体治療等のアルツハイマー病あるいは他の認知症を含む神経変性疾患全般を対象とする根本治療へ発展することが期待される。我々の研究グループは日本医療研究開発機構の支援を受けて、実用化を目指した研究開発を開始している。一方、後者は、神経変性と老化の関係という、重要な科学的テーマに発展することが期待できる。