「 脂肪細胞は自身の周囲の硬さを離れた細胞に伝える 」【楠山譲二 テニュアトラック准教授】
― 硬さ情報タンパク質による脂肪組織の炎症誘導機構の解明 ―

ポイント
- 脂肪細胞が周囲の硬さを感知し、周りの免疫細胞と血管に情報として伝えることを解明しました。
- 硬さを伝えるタンパク質を同定したことで、肥満時における硬さと炎症の繋がりの理解に進む可能性があります。
- 肥満や糖尿病における脂肪組織の硬さをターゲットとした新規治療法開発への応用が期待できます。
研究の背景
脂肪組織は体内のエネルギーを貯蔵する組織ですが、様々なホルモンやたんぱく質を分泌することで、全身の代謝を調節する機能を持っています。肥満や2型糖尿病においては、脂肪組織の正常な機能が失われ、全身に炎症を引き起こすことで、様々な合併疾患の発症を誘導していると考えられています。脂肪組織は栄養、運動刺激、加齢、疾病などによって硬さが変わることが報告されており、この硬さの変化は機能と連関していることが予想されます。
脂肪組織には、脂肪細胞だけでなく、マクロファージ※3、血管内皮細胞※4といった複数種の細胞が含まれます。そのため研究グループは、脂肪組織の硬さは、脂肪組織構成細胞、細胞外マトリックスの種類や質、分泌因子の種類や量に依存していると考えました。そこで本研究では、複数の細胞種、様々な細胞外マトリックスの硬さ、分泌タンパク質の種類を同時に解析することで、硬さの変化が脂肪組織の機能に与える影響の解明を試みました。
研究成果の概要
まずコラーゲンをゲニピン※5で架橋することで、様々な硬さのコラーゲンゲルを用意し、生体内での細胞外マトリックスの硬さを細胞培養実験で模倣する準備をしました。次にマウスから脂肪細胞、マクロファージ、血管内皮細胞を単離し、分化誘導して、細胞シートを作成しました。これらの細胞シートをさまざまな硬さを持つゲニピン架橋コラーゲンゲルに移すことで、細胞に対して細胞外マトリックスによる硬さ刺激を与えました。その結果、3種全ての細胞において、細胞外マトリックスが硬いと炎症に関わる遺伝子発現が上昇し、細胞外マトリックスが柔らかいと炎症を抑える遺伝子発現が上昇しました。
次に、脂肪細胞を細胞外マトリックスで刺激しながら、この細胞培養皿をコネクターで繋ぎ、マクロファージや血管内皮細胞と共培養しました。すると、硬いマトリックスの刺激が脂肪細胞に及ぼす影響は、コネクターで繋いだ先の通常のマトリックス硬さで培養されたマクロファージと血管内皮細胞に伝わり、硬いマトリックスで培養した場合と同様の遺伝子発現の変化が見られました。
研究グループは、硬いマトリックスで培養された脂肪細胞が何らかの物質を分泌することで、遠く離れた細胞に硬さの情報を伝えていると予想し、培養液中のタンパク質の変化を解析しました。その結果、硬いマトリックスが脂肪細胞からのCXCL13と呼ばれるタンパク質の分泌を誘導し、CXCL13がマクロファージや内皮細胞との硬度伝達における重要な伝達物質の1つであることを突き止めました。

図 CXCL13は脂肪細胞の感じた細胞外マトリックスの硬さ情報を他の細胞に伝達する
研究成果の意義
用語解説
※1細胞外マトリックス:細胞の外に存在する非細胞性の構成成分。細胞にとっての物理的な足場となるだけではなく、重要な生化学的・生物力学的な合図を出す働きがあることが分かってきている。
※2組織:異なった性質の細胞種が合わさって機能をなす細胞の集合体。
※3マクロファージ:免疫細胞の1種で、生体内の異物を捕食する役割を果たす。脂肪組織に存在するマクロファージは、炎症を引き起こして全身の代謝を制御することが分かっている。
※4血管内皮細胞:血管の最も内側にある細胞で、血液と周囲の細胞との相互作用や物質交換を担っている。
※5ゲニピン:チブサノキ(Genipa americana)の果実の抽出物に由来する化学物質。毒性が低く、コラーゲンなどのタンパク質の連結する架橋剤としての機能を持つ。
論文情報
掲載誌:The Journal of Lipid Research
論文タイトル:Matrix stiffness regulates the triad communication of adipocytes/macrophages/endothelial cells through CXCL13
研究者プロフィール

楠山 譲二 (クスヤマ ジョウジ) Joji Kusuyama
東京医科歯科大学 大学院医歯学総合研究科
生体情報継承学分野 テニュアトラック准教授
・研究領域
運動生理学、内分泌代謝学、エピジェネティクス
問い合わせ先
<研究に関すること>
東京医科歯科大学 大学院医歯学総合研究科
生体情報継承学分野 楠山 譲二
E-mail:joji.kusuyama.bsin[@]tmd.ac.jp
北海道大学 大学院先端生命科学研究院
細胞ダイナミクス科学研究室 芳賀 永
E-mail:haga[@]sci.hokudai.ac.jp
東北大学 学際科学フロンティア研究所
新領域創成研究部 石井 琢郎
E-mail:takuro.ishii[@]tohoku.ac.jp
<報道に関すること>
東京医科歯科大学 総務部総務秘書課広報係
〒113-8510 東京都文京区湯島1-5-45
E-mail:kouhou.adm[@]tmd.ac.jp
北海道大学 社会共創部広報課
〒060-0808 札幌市北区北8条西5丁目
E-mail:jp-press[@]general.hokudai.ac.jp
東北大学 学際科学フロンティア研究所
〒980-8578 宮城県仙台市青葉区荒巻字青葉6-3
企画部 藤原 英明
E-mail:hideaki[@]fris.tohoku.ac.jp
※E-mailは上記アドレス[@]の部分を@に変えてください。