研究室案内

そのほか進行中の研究

1.COVID-19に生じる血栓症・サイトカインストームの研究

2019年から全世界で猛威を振るっている新型コロナウイルス感染症(COVID-19)には他の感染症とはいくつか異なった点がありました。サイトカインストームといわれる強い炎症応答を合併すること、血栓症を合併することなどがその一部です。

東京医科歯科大学は、パンデミックの早期から、大学全体で一丸となってCOVID-19診療に取り組んできたため、COVID-19診療については国内でも有数の実績があります。我々の研究室は、COVID-19の診療に協力する中で、COVID-19では血栓症の合併や、抗リン脂質抗体 (aPL)という自己抗体が陽性になるが膠原病である抗リン脂質抗体症候群に似ていることに気付きました。また、サイトカインストームは重症の膠原病でしばしば合併し、治療に難渋する病態の一つです。我々の研究手法がCOVID-19でも役に立つかもしれないという思いから、COVID-19に合併するサイトカインストームや血栓症の研究に着手しました。

いくつかのプロジェクトが並行して進んでいますので、一部を紹介します。

まず、COVID-19で東京医科歯科大学病院に入院した患者に合併した血栓症の特徴やリスク因子の解析を行い、本邦のCOVID-19患者には動脈血栓症と静脈血栓症が同程度に合併すること、入院時のD-dimerやフェリチンの高値が血栓発症のリスクになることを見出しました(1)。また、COVID-19患者に出現するaPLの頻度と臨床的な意義の解析など、COVID-19の臨床像を解析する研究を行っています。

また, COVID-19にサイトカインストームや血栓症が合併するメカニズムを解明するため、国立感染症研究所と共同研究を行い、SARS-CoV-2によって生じるサイトカインストームと血栓症のモデルマウスの作成に成功しました。詳細については今後の報告をご期待ください。

References

  1. 1. Oba S. et al. Arterial and Venous Thrombosis Complicated in COVID-19: A Retrospective Single Center Analysis in Japan. Front Cardiovasc Med. 2021 Nov 19;8:767074, doi: 10.3389/fcvm.2021.767074.

2.SLE/APSの病態研究

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3.成人発症の免疫異常症に関する研究

これまで単一遺伝子異常に伴う免疫異常症の多くが小児期に発症すると考えられてきました。しかし、次世代シークエンサーの普及により、400を超える免疫異常症の原因遺伝子が報告される中、全体の40%が成人期に発見され、これまで考えられてきたよりも多くの成人発症の免疫異常症患者さんが存在すると考えられます。

一般に膠原病・リウマチ性疾患は多因子遺伝病と考えられ、典型的な膠原病・リウマチ性疾患では単一の遺伝子異常が見つかるケースはほとんどありません。しかし、非典型的な経過で暫定的に膠原病・リウマチ性疾患と診断されたケースや未診断の自己炎症症候群の中には、単一の遺伝子異常に伴う免疫異常症が隠れていると考えられます。このようなケースでは、時に原因不明のままフォローされたり、原因不明ゆえに治療に難渋することが少なくありません。

遺伝学的検査は単一遺伝子異常に伴う免疫異常症の診断には必須であり、有用な検査です。しかし、決して万能な検査ではありません。なぜなら、疾患関連遺伝子における遺伝子変異が既知の場合、解釈は比較的容易ですが、実際にはそのようなケースは非常に稀だからです。むしろ、報告がないために、病的意義が不明とされる遺伝子変異が見つかるケースの方が多いくらいです。現状、どのような症例に対して単一遺伝子異常に伴う免疫異常症を疑い、遺伝学的検査をすすめれば良いかの指針はありません。遺伝子変異=病気という単純な図式にはならず、結果の解釈は非常に難しい問題となります。そのため、遺伝学的検査の適応に関しては、個々の患者さんにおいて慎重に判断する必要があります。

それでは万が一、病気に関連している可能性がある遺伝子異常が見つかった場合はどうすれば良いのでしょうか。新規の遺伝子変異と患者さんの症状とに真に関連性があるのかを明らかにするためには、基礎的な実験による証明が必要になってきます。当科では単一遺伝子異常に伴う自己免疫疾患や自己炎症性疾患が疑われる患者さんの末梢血リンパ球の免疫表現型の解析や患者さん由来の細胞を用いた機能解析などを研究室で行い、遺伝子変異の病的意義を検討しています。私たちは変異の病的意義を明らかにすることで、病態を正確に把握し、最終的には適切な治療選択へと繋げていきたいと考えています。