研究成果・プレスリリースFINDING / PRESS

「脂肪酸代謝を介した脳の修復メカニズムを発見 」【七田 崇 教授】

東京医科歯科大学難治疾患研究所 神経炎症修復学分野の中村朱里大学院生、酒井誠一郎助教、七田崇教授らと、東京大学大学院医学系研究科の村上誠教授らの研究グループは、東京都医学総合研究所、慶應義塾大学との共同研究で、脳梗塞後に産生される脂肪酸代謝物が脳梗塞巣周辺部に生き残った神経細胞に作用してシトルリン化酵素PADI4の発現を誘導し、PADI4によるヒストンタンパク質がシトルリン化されることによって神経修復で働く遺伝子の発現が増加する新たな神経修復メカニズムを発見しました。また、PADI4の発現を誘導する神経修復性の脂質を脳梗塞モデルマウスに投与すると、脳梗塞後の神経症状が改善されることを示しました。この研究は、日本医療研究開発機構（AMED）の革新的先端研究開発支援事業AMED-CREST「生体組織の適応・修復機構の時空間的解析による生命現象の理解と医療技術シーズの創出」およびAMED-PRIME「画期的医薬品等の創出をめざす脂質の生理活性と機能の解明」、文部科学省科学研究費補助金、東レ科学振興会、武田科学振興財団、上原記念生命科学財団、MSD生命科学財団、千里ライフサイエンス振興財団、小野医学研究財団の支援のもとでおこなわれたもので、その研究成果は、国際科学誌Neuronに、2023年7月24日にオンライン版で発表されました。

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「オートファジー活性測定が可能な蛍光試薬の開発」【清水重臣 教授】

東京医科歯科大学 難治疾患研究所 病態細胞生物学分野の桜井一助教と清水重臣教授の研究グループは、オートファジー進行度を可視化できる蛍光試薬を、株式会社同仁化学研究所の岩下秀文研究員、石山宗孝試薬開発本部長との産学連携研究によって開発いたしました。また、開発した試薬は、通常のオートファジーの他に、ゴルジ体を利用してタンパク質分解を行うGolgi-membrane associated degradation (GOMED)も標識することを明らかにしました。これまでオートファジーやGOMEDの進行度を可視化するためには遺伝子導入が必須でしたが、本研究の成果により生体負荷の少ない手法での評価が可能になりました。また、培養細胞のみならずゼブラフィッシュにおいてもオートファジーを認識できることを見出し、今後の生体への応用が期待されます。この研究は文部科学省科学研究費補助金ならびに日本医療研究開発機構(AMED)の支援のもとでおこなわれたもので、その研究成果は、国際科学誌iScience(アイサイエンス)に、2023年6月27日にオンライン版で発表されました。

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「DNA損傷ストレスによる新たな細胞応答メカニズムの解明」【清水重臣 教授、辻岡政経 プロジェクト講師】

東京医科歯科大学難治疾患研究所 病態細胞生物学分野の清水重臣教授と辻岡政経プロジェクト講師の研究グループは、兵庫医科大学 大村谷昌樹教授、近畿大学 早坂晴子准教授、大阪大学 水島恒和教授、金沢大学 福間剛士教授の研究グループとの共同研究で、DNA損傷ストレスに対する細胞応答の新規メカニズムを明らかにしました。この応答では、DNA損傷ストレスに反応した細胞が、FRNKと呼ばれるタンパク質の作用により接着を増強します。さらに研究グループは、この応答が、DNA損傷ストレスから生体組織を守る一方、がんの悪性化を促進することをつきとめました。FRNKを標的とした新たながん治療への応用が期待されます。この研究は文部科学省科学研究費補助金ならびに日本医療研究開発機構（AMED）の支援のもとでおこなわれたもので、その研究成果は、国際科学誌Cell Death & Diseaseに、2023年4月8日にオンライン版で発表されました。

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「新たな眼の難治疾患を発見」【東 範行 非常勤講師】

東京医科歯科大学 難治疾患研究所 発生再生生物学分野の東 範行博士（前・国立成育医療研究センター病院眼科診療部長・研究所視覚科学研究室室長）と仁科博史教授の研究グループは、国立成育医療研究センター分子内分泌研究部の深見真紀部長、システム発生・再生医学研究部の高田修治部長、東京工業大学 生命理工学院の山口雄輝教授らとの共同研究で、多彩な眼の先天形成異常を示す新たな疾患を見いだし、その原因がmRNA の形成に関わる遺伝子の突然変異によって、mRNA 形成の仕組みが阻害されることを明らかにしました。当研究所の目的である難治疾患の原因解明と治療において、新しい眼の難治疾患が見つかり、新たな発生機転が明らかになったことは大きな意義があります。
　なお、本研究はJSPS基盤研究A (17K19738)、AMED難治性疾患研究事業 (17ek0109217h0001)、成育医療開発研究 (28-2) (いずれも研究代表者 東 範行).等の支援により行われたもので、その研究成果は、国際科学誌Human Molecular Geneticsに、2023年3月27日オンライン版で発表されました。

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「胎生期の神経幹細胞が低酸素環境に適応して自己複製する仕組みを解明」【田賀哲也 教授】

東京医科歯科大学 難治疾患研究所 幹細胞制御分野 田賀哲也教授の研究グループは東京医科大学 医学部医学科 組織・神経解剖学分野 柏木太一助教（東京医科歯科大学 非常勤講師併任）との共同研究で、胎生期のマウス脳において血管が未発達な時期の低酸素環境下では、神経幹細胞が血管内皮細胞増殖因子（VEGF-A）を分泌し自らに作用させて自己複製を促進するという生存戦略によって脳の形成に寄与することをつきとめました。この研究は文部科学省科学研究費補助金ならびに難治疾患共同研究拠点経費の支援のもと、主に高沢友輝大学院生（東京医科歯科大学 難治疾患研究所 幹細胞制御分野：研究当時）によって行われたもので、その研究成果は、国際科学誌Inflammation and Regeneration（インフラメーション アンド リジェネレーション）に、2023年2月1日にオンライン版で発表されました。

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「感染時に出現する調節性B細胞が自然免疫細胞の供給を高めることを発見」【樗木俊聡 教授】

東京医科歯科大学難治疾患研究所 生体防御学分野の樗木俊聡（おおてき としあき）教授、金山剛士（かなやま まさし）助教らの研究グループは、慶應義塾大学医学部微生物・免疫学教室、ドイツハイデルベルグ大学免疫研究所との共同研究により行った研究成果として、感染時に出現する調節性B細胞の産生するインターロイキン10（IL-10）が骨髄系細胞の供給を増強することを発見しました。この研究成果は、国際科学誌Journal of Experimental Medicine （ジャーナルオブエクスペリメンタルメディシン）の2023年1月31日にオンライン版で発表されました。

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「オートファジー成熟過程を可視化する新規手法の開発」【桜井一 プロジェクト助教、清水重臣 教授】

東京医科歯科大学難治疾患研究所 病態細胞生物学分野の清水重臣教授と桜井一プロジェクト助教の研究グループは、新たなアプローチでオートファジーを可視化する手法を開発いたしました。開発した新規手法によって、２種類の異なる仕組みからなるオートファジーが細胞内で使い分けられていることを証明することに成功しました。本研究成果により、２種類のオートファジー経路を別々に制御できるような新薬の検討が可能となり、オートファジー関連疾患の新規治療薬開発につながるものと期待しています。この研究は文部科学省科学研究費補助金ならびに日本医療研究開発機構(AMED)の支援のもとでおこなわれたもので、その研究成果は、国際科学誌Scientific Reports（サイエンティフィックリポーツ）に、2022年12月27日にオンライン版で発表されました。

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樗木俊聡教授らの「プラズマサイトイド樹状細胞は自然リンパ球である」という提起がNature Reviews Immunologyに掲載されました

樹状細胞は生体内で最も優れた抗原提示能力をもつ細胞です。タンパク質抗原を取り込んだ後、リンパ管を通って所属リンパ節に移動、取り込んだタンパク質抗原をペプチド断片に分解後にMHC分子と共に提示してT細胞を活性化します。樹状細胞は大きく従来型樹状細胞とプラズマサイトイド樹状細胞に分類されると言われてきましたが、樗木俊聡教授らが欧米の研究者と共にさまざまな研究報告を分析した結果、大部分のプラズマサイトイド樹状細胞は抗原提示能力に乏しく血流を介してリンパ節に移動することから樹状細胞としての条件を満たしておらず、むしろNK細胞やILC細胞と同じ自然リンパ球に属する細胞であることを提起しました。

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「核小体の構造形成の仕組みを解明」【岡澤均 教授】

東京医科歯科大学難治疾患研究所/脳統合機能研究センター神経病理学分野の岡澤均教授の研究グループは、金沢大学などとの共同研究で、細胞にとって必須の細胞内小器官である核小体の構造の形成・維持において、PQBP5が主要な働きをしていることを発見しました。この成果は、細胞の本質的理解に重要であるばかりでなく、がん、老化、神経変性などの様々な生命現象を理解し、コントロールする可能性を開くものです。この研究は日本学術振興会科学研究費補助金（基盤 A）、文部科学省科学研究費補助金（新学術領域・シナプス・ニューロサーキットパソロジーの創成）、文部科学省「革新的技術による脳機能ネットワークの全容解明プロジェクト」などの支援のもとでおこなわれ、その研究成果は、国際科学雑誌Nature Communicationsにおいて 2023年1月4日午前10時（英国時間）にオンライン版で発表されます。

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「遺伝性の神経障害を引き起こすWNK1/HSN2変異体の機能解明」【澁谷浩司 教授、清水幹容 助教】

東京医科歯科大学難治疾患研究所分子細胞生物学分野の澁谷浩司教授と清水幹容助教の研究グループは、遺伝性運動感覚ニューロパチーⅡ型の原因とされる患者由来WNK1/HSN2変異体が、正常なWNK1/HSN2やGSK3βと結合することでその機能を阻害し、下流のシグナル伝達経路を抑えることで、神経分化を阻止することを明らかにした。この研究は文部科学省科学研究費補助金の支援のもとでおこなわれたもので、その研究成果は、国際科学誌Scientific Reports に、2022年9月23日にオンライン版で発表されました。

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「タンパク質構造を変化させる遺伝子多型を同定する手法を開発」【高地雄太 教授】

東京医科歯科大学難治疾患研究所バイオデータ科学研究部門ゲノム機能多様性分野の高地雄太教授の研究グループは、東京医科歯科大学生体材料工学研究所、東京大学、理化学研究所との共同研究で、GWAS候補領域における原因メカニズムの解明のために、タンパク質構造を変化させる選択的スプライシングを効率的に同定する2つのスプライシングQTL解析手法を開発しました。その研究成果は、国際科学誌 Nature Communicationsに、2022年8月24日午前10時（英国夏時間）にオンライン版で発表されます。

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「がん抑制型miR-634核酸抗がん薬によるシスプラチンの治療効果の増強」【井上純 准教授、稲澤譲治 教授】

東京医科歯科大学難治疾患研究所分子細胞遺伝分野のチャン・スアン・フォン大学院生、井上純准教授、稲澤譲治教授らの研究グループは、本学・顎口腔外科学分野 原田浩之教授との共同研究により、マイクロRNA miR-634を創薬シーズとして用いたmiR軟膏製剤の局所投与が口腔扁平上皮がんの化学療法に対する感受性を顕著に増強させることを明らかにしました。この研究成果は、国立研究開発法人日本医療研究開発機構 (AMED) 「次世代がん医療創生研究事業」 (P-CREATE)、文部科学省新学術領域研究（15H05908）「がんシステムの新次元俯瞰と攻略」、文部科学省科学研究費補助金（21H02781、18H02688）、東京医科歯科大学・難治疾患研究所・難治疾患共同研究拠点の支援のもと遂行され、国際科学雑誌Molecular Therapy - Oncolytics誌に、2022年3月8日にオンライン版で発表されました。

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「抗体産生不全を呈する免疫不全症での内在性機能回復の仕組みの発見」【鍔田武志 教授】

東京医科歯科大学難治疾患研究所免疫疾患分野の鍔田武志教授と赤津ちづる助教らの研究グループは、岐阜大学、藤田医科大学、デューク学、エアランゲン大学のグループとの共同研究により、抗体産生不全を呈する免疫不全症では、抗体産生に関わるBリンパ球が成熟する際に、部分的な機能回復がおこることを明らかにし、その仕組みを解明しました。この研究は文部科学省科学研究費補助金の支援のもとでおこなわれたもので、その研究成果は、国際科学誌でサイエンス誌の姉妹誌であるScience Signaling(サイエンスシグナリング)誌に、2022年3月1日にオンライン版で発表されました。

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「DNAに傷が入った老化幹細胞を皮膚から選択的に排除する現象を発見」【西村栄美 教授】

東京医科歯科大学難治疾患研究所幹細胞医学分野の西村栄美教授（東京大学医科学研究所・老化再生生物学分野教授兼任）と加藤智起 大学院生らのチームは、ハーバード大学や慶應義塾大学との共同研究により、上皮が持つ幹細胞の品質管理機構を発見しました。この研究は 2021年12月20日、国際科学誌Developmental Cellに発表されました。本研究は、国立研究開発法人日本医療研究開発機構(AMED)『老化メカニズムの解明・制御プロジェクト』や文部科学省科学研究費学術変革領域研究『多細胞生物自律性』などの支援のもと行われました。

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「ポリジェニックリスクスコアは関節リウマチの関節破壊進行を予測する」【高地雄太 教授】

東京医科歯科大学難治疾患研究所ゲノム機能多様性分野の高地雄太教授の研究グループは、東京女子医科大学、理化学研究所生命医科学研究センターとの共同研究で、ポリジェニックリスクスコアが、関節リウマチのX線画像の進行と関連することを世界で初めて示しました。その研究成果は、国際科学誌Arthritis & Rheumatologyに、2022年1月20日にオンライン版で発表されました。

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「疾患関連リン脂質の新規測定技術の開発」【佐々木雄彦 教授、佐々木純子 准教授】

東京医科歯科大学難治疾患研究所病態生理化学分野 大学院医歯学総合研究科脂質生物学分野の森岡真技術補佐員、山本利義技術補佐員、佐々木純子准教授、佐々木雄彦教授の研究グループは、秋田大学、神戸大学、愛知県がんセンターとの共同研究で、疾患関連リン脂質群であるホスホイノシタイドの包括解析法を世界に先駆けて開発しました。この技術を、がん抑制遺伝子を欠損する発がんモデルマウスに適用し、がんに特有なホスホイノシタイドバリアントを見出し、また、ホスホイノシタイドがエクソソームに含まれて細胞外に放出されていることをつきとめました。この研究は文部科学省科学研究費補助金（基盤A・B）、国立研究開発法人日本医療研究開発機構(AMED)『疾患実態を反映する生体内化合物を基軸とした創薬基盤技術の創出』ならびに文部科学省科学研究費補助金（新学術領域・脂質クオリティが解き明かす生命現象）の支援のもとでおこなわれたもので、その研究成果は、国際科学誌Nature Communications誌に、2022年1月10日にオンライン版で発表されました。

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「焦点性てんかんの新しいモデルマウスの作成に成功」【田中光一 教授】

東京医科歯科大学難治疾患研究所分子神経科学分野の石田紗恵子助教（現 東京大学医科学研究所先進動物ゲノム研究分野 助教）と田中光一教授の研究グループは、東京大学医科学研究所先進動物ゲノム研究分野　真下知士教授との共同研究で、焦点性てんかんの新しいモデルマウスを作製し、このモデルマウスでは他の焦点性てんかんモデルと異なり、抗てんかん薬候補であるラパマイシンの効果が持続しないことを明らかにしました。この研究は文部科学省科学研究費補助金ならびに公益財団法人金原一郎記念医学医療振興財団の支援のもとでおこなわれたもので、その研究成果は、国際科学誌Human molecular genetics（ヒューマンモレキュラージェネティクス）に、2021年11月20日にオンライン版で発表されました。

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「細胞小器官同士が接する微小空間の新しい機能を発見」【佐々木雄彦 教授】

新潟大学大学院医歯学総合研究科神経生化学分野の河嵜麻実特任講師、五十嵐道弘教授、中津史准教授らのグループは、東京医科歯科大学難治疾患研究所の佐々木雄彦教授、佐々木純子准教授、長谷川純矢助教らとの共同研究で、この細胞小器官同士が近づいて作られる微小空間（膜接触部位と呼ぶ）で脂質が交換されていること、そしてこの脂質の交換によって細胞小器官の膜の分裂が制御されていることを突き止めました。これは、細胞生物学の分野で近年注目されている膜接触部位の新機能を解明した大きな成果です。本研究成果は、2021年11月24日（アメリカ東部時間）、Journal of Cell Biology誌（オンライン版）に掲載されました。本研究は、文部科学省科学研究費補助金 新学術領域研究「細胞機能を司るオルガネラ・ゾーンの解読」（領域代表：難治疾患研究所 清水重臣教授）の支援の下に行われました。

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「標的分子への抗体産生を増強する多糖をベースとした担体の開発」【鍔田武志 教授】

東京医科歯科大学難治疾患研究所免疫疾患分野の鍔田武志教授と大学院生のWang Long、國武慎二の研究グループは、京都大学工学系研究科の秋吉一成教授、澤田晋一助教との共同研究で、多糖ベース担体を用いた標的分子への抗体産生を顕著に増強する技術を開発しました。この研究は文部科学省科学研究費補助金、三菱財団ならび東京医科歯科大学難治疾患共同研究拠点の支援のもとでおこなわれたもので、その研究成果は、国際科学誌Vaccine（ワクチン）に、2021年11月29日にオンライン版で発表されました。

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「認知症の原因タンパク質が脳炎症を起こす仕組みを解明」【岡澤均 教授】

東京医科歯科大学難治疾患研究所/脳統合機能研究センター神経病理学分野の岡澤均教授の研究グループは、富山大学、創価大学との共同研究で、アルツハイマー病をはじめとして、前頭側頭葉変性症、パーキンソン病、ハンチントン病など複数の神経変性疾患の病態に関与するタウ蛋白質が、脳内ミクログリアにおいて、エイズウィルスの細胞内受容体として知られている PQBP1 に認識されて、脳炎症を誘発する分子メカニズムを発見しました。この成果は、ウィルス感染症と神経変性疾患が自然免疫において共通性を持つことを示唆するものであり、神経変性を自然免疫の面からコントロールする可能性を開くものです。この研究は文部科学省科学研究費補助金（新学術領域・シナプス・ニューロサーキットパソロジーの創成）、日本学術振興会科学研究費補助金（基盤 A）、文部科学省「革新的技術による脳機能ネットワークの全容解明プロジェクト」などの支援のもとでおこなわれたもので、その研究成果は、国際科学雑誌Nature Communicationsにおいて、2021年11月15日午前10時（英国時間）にオンライン版で発表されます。

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