研究成果・プレスリリースFINDING / PRESS

肺がん細胞の“助け合い”が治療効果を減弱させる新メカニズム【諸石寿朗 教授】

東京科学大学（Science Tokyo） 総合研究院 難治疾患研究所 細胞動態学分野の諸石寿朗教授、および熊本大学 分子薬理学講座の李浩研究員（研究当時、現・関西学院大学助教）らの研究チームは、肺がんにおけるがん細胞の多様性が治療抵抗性に関与する仕組みを、患者検体の解析およびマウスモデルを用いた実験によって解明しました。
研究チームは、がん細胞の増殖や転移に関わる分子であるYAPおよびTAZ[用語1]の活性に着目し、腫瘍内においてこれらの活性が異なる細胞群が共存する場合、患者の予後が悪化することを明らかにしました。さらに、YAP/TAZ活性が低い細胞は、鉄依存的細胞死であるフェロトーシス[用語2]に強い耐性を示すだけでなく、抗酸化物質BH4（テトラヒドロビオプテリン）[用語3]を産生・分泌することによって、隣接するがん細胞も保護していることが判明しました。この防御機構の鍵となる酵素がGCH1（GTPシクロヒドロラーゼ1）[用語4]であり、GCH1を阻害する薬剤とフェロトーシス誘導剤との併用によって、肺がんの治療効果が動物モデルにおいて大きく高まることを確認しました。
これらの成果は、がん細胞間の"助け合い"によって生じる治療抵抗性という新たな概念を提示するとともに、フェロトーシスを標的とした新たながん治療戦略の開発に道を拓くものです。
本成果は、熊本大学 微生物学講座、免疫ゲノム構造学講座、細胞病理学講座、呼吸器外科講座との共同研究によって得られ、7月6日（現地時間）付で「EMBO reports」誌に掲載されました。

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「免疫の司令塔・樹状細胞に新種を発見」【樗木俊聡 教授】

東京科学大学（Science Tokyo）総合研究院 難治疾患研究所の樗木俊聡教授と金山剛士准教授らの研究チームは、金沢医科大学の小内伸幸教授との共同研究により、免疫の司令塔である樹状細胞（DC）の新種を発見しました。通常のDCの起源が骨髄系であるのに対し、このDCはリンパ球系に由来し、肺や皮膚などのバリアー組織に多数存在していました。そして、免疫反応を抑える機能やアレルギー反応の誘導を促す機能に優れていました。DCは、抗原特異的T細胞を活性化させることで、特定の抗原を排除する役割を担っています。抗原を取り込んで消化・分解し、近くのリンパ節に移動してT細胞に抗原を提示し、活性化を促します。DCは、感染症だけでなく自己免疫疾患やがんなど、さまざまな疾患における免疫応答に関与しています。全ての血液細胞は、その分化経路（起源）の違いにより、骨髄系またはリンパ球系に分類されます。骨髄系には顆粒球、単球・マクロファージ、赤血球などが含まれ、リンパ球系には T細胞、B細胞、NK細胞などが含まれます。これまで、大部分のDCは骨髄系に属すると考えられていました。
本研究では、リンパ球系細胞を追跡・判別できる系統追跡マウスを新たに作製・解析し、バリアー組織である肺や皮膚において、大部分がリンパ球系DCであることを明らかにしました。さらに、リンパ球系DCは免疫反応の抑制やアレルギー反応の誘導に優れ、独自の分化経路を持つことが示唆されました。
本成果は、6月6日（米国東部時間14時）に「Science Advances」誌にオンライン掲載されました。

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「鉄が肝臓を傷つける—新たな細胞死フェロトーシスの正体とは」【諸石寿朗 教授】

東京科学大学（Science Tokyo） 総合研究院 難治疾患研究所の諸石寿朗教授、熊本大学 消化器外科学講座の松本嵩史医員（研究当時、現パリ・サクレー大学 研究員）らの研究チームは、肝臓に過剰に蓄積した鉄が細胞死を誘導し、肝疾患の進行や手術後の回復遅延につながる仕組みを、動物実験および患者データの解析によって解明しました。
本研究では、細胞の鉄調節に重要な役割を果たす遺伝子FBXL5[用語1]を欠損させたマウスを用い、鉄の過剰蓄積とフェロトーシスとの関連を明らかにしました。さらに、フェロトーシスの誘導時に肝臓で活性化される100個の遺伝子群を「iFerroptosis」として特定し、これを肝疾患の評価指標として活用する可能性を提示しました。
これらの成果は、フェロトーシスが肝疾患において果たす役割を再定義するとともに、術後予後の予測や新たな治療戦略（フェロトーシス抑制薬の開発など）への道を拓くものです。
本成果は、東京科学大学 制がんストラテジー研究室、熊本大学 消化器外科講座、熊本大学消化器内科講座、京都大学 がん免疫総合研究センターとの共同研究によって行われ、5月29日付で「Hepatology Communications」誌に掲載されました。

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「肥満になるとなぜ尿酸値があがりやすいのか」【高地雄太 教授】

東京科学大学 総合研究院 難治疾患研究所の高地雄太教授は、帝京大学 医学部 内科学講座の柴田茂教授と帝京大学 先端総合研究機構の藤井航特任助教との共同研究により、肥満に伴って血清尿酸値が上昇しやすくなるメカニズムを明らかにしました。痛風・高尿酸血症の個別化医療や、新たな治療薬への応用が期待されます。
本研究成果は5月15日に「The Journal of Clinical Investigation」に掲載されました。

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「食道がんオルガノイドで解明する化学療法抵抗性メカニズム」【樗木俊聡 教授】

東京科学大学（Science Tokyo）総合研究院 難治疾患研究所の樗木俊聡教授と佐藤卓元准教授（現・日本医科大学教授）らの研究チームは、本学 消化管外科学分野および包括病理学分野、慶應大学、都立駒込病院との共同研究により、40症例の食道がん（ESCC）患者から、ESCCオルガノイドライブラリーを樹立しました。このライブラリーには、7症例の化学療法剤抵抗性オルガノイド株が含まれており、それらが抗酸化ストレス応答の亢進を示すことを明らかにしました。食道がんは食道粘膜に発生するがんであり、最も予後不良ながんの一つです（世界で罹患率7位、死亡率6位）。また、日本人の食道がんのほとんどは食道扁平上皮がん（ESCC）に分類されます。近年、外科的切除、化学療法、放射線療法を組み合わせた集学的治療により、ESCC患者の死亡率は改善しているものの、しばしば治療抵抗性ESCCクローンの増殖による再発が起こります。しかし、再発したESCCに対して有効な治療法は確立されていません。これらの課題を克服するため、本研究では、多症例のESCC患者から、患者ごとのESCCの性状の違いを再現可能な「ESCCオルガノイドライブラリー」を樹立しました。このライブラリーには、化学療法感受性のものが17症例、抵抗性のものが7症例含まれています。詳細な解析の結果、前述の通り化学療法抵抗性機構の一端が解明され、化学療法抵抗性ESCCの診断に有用なバイオマーカー[用語5]や、有望な治療薬候補の発見につながりました。本成果は、4月1日（ロンドン時間午前10時）に「Communications Biology」誌へオンライン掲載されました。

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「電子顕微鏡技術を駆使して高機能膜脂質の超微細分布を解明」【佐々木雄彦 教授】

東京科学大学 総合研究院 難治疾患研究所の佐々木雄彦所長・教授、長谷川純矢助教（現 北里大学薬学部講師）および順天堂大学 大学院医学研究科 老人性疾患病態 治療研究センターの藤本豊士特任教授、辻琢磨特任助教（現 北海道大学遺伝子病制御研究所特任講師）らの研究グループは、電子顕微鏡技術を駆使して、生体膜脂質の一つホスファチジルイノシトール4,5-二リン酸（PI4,5P2）の超微細局在を明らかにしました。PI4,5P2は多様な現象に関わる脂質ですが、従来の方法では正確な分布を知ることができず、PI4,5P2機能の理解が進みませんでした。研究グループは新たな電子顕微鏡法でPI4,5P2の分布を高精度かつ定量的に可視化できることを示しました。本成果の応用でPI4,5P2の機能の理解が促進されると期待されます。本論文はJournal of Cell Biologyのオンライン版に2024年11月4日付で公開されました。

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「舌がんの再発メカニズムを解明、新たな治療法に道」【樗木俊聡 教授】

東京科学大学（Science Tokyo） 総合研究院 難治疾患研究所の樗木俊聡教授と日本医科大学 佐藤卓教授（研究当時：東京医科歯科大学 難治疾患研究所 准教授）らの研究チームは、自治医科大学、慶應義塾大学、東京理科大学との共同研究により、多症例の舌がん患者から独自の方法で舌がんオルガノイドライブラリーを樹立しました。このライブラリーの詳細な解析により、数症例の化学療法剤抵抗性オルガノイド株が含まれており、化学療法剤抵抗性の原因がオートファジーとコレステロール合成の亢進によることが明らかになりました。舌がんは、口腔癌の中で最も発生頻度が高く、悪性度が高いがんです。治療の第一選択は手術であり、再発や転移の可能性が高い場合には術後に化学放射線療法が行われます。しかし、再発率が高く、外科的切除後には患者のQOL（食事、嚥下、発音能力、美的外観など）が大幅に低下するため、治療抵抗性舌がんに対する新しい治療法の開発が求められています。これまで、ヒトの前臨床がんモデルとしてがん細胞株が広く用いられてきましたが、個別化医療の実現に必要な患者間での腫瘍特性の違い（不均一性）を再現することは困難でした。これらの課題を克服するために、舌がん患者ごとのオルガノイドを樹立し、再発の原因になる微小残存病変における化学療法剤抵抗性メカニズムを明らかにしました。今後さらに研究が進むことで、化学療法抵抗性舌がんに対する効果的な新規薬剤の標的やバイオマーカーの発見につながることが期待されます。本成果は、11月5日付（米国東部時間午前11時）に「Developmental Cell」誌へオンライン掲載されました。2024年10月1日に東京医科歯科大学と東京工業大学が統合し、東京科学大学（Science Tokyo）となりました。

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「インターフェロン応答を制御する経時的なアイソフォームスイッチングの役割」【高地雄太 教授】

東京医科歯科大学 難治疾患研究所 バイオデータ科学研究部門 ゲノム機能多様性分野の高地雄太教授と上田真保子助教の研究グループは、慶應義塾大学、国立国際医療研究センターとの共同研究を通じて、高精度な長鎖RNAシーケンシング技術を用いて、ヒトB細胞におけるインターフェロン応答に伴う転写物アイソフォームの時間的変化を詳細に解析し、インターフェロン応答時に発現する特定のアイソフォームが、免疫システムのフィードバック調節に重要な役割を果たすことが明らかにしました。この研究成果は、文部科学省科学研究費補助金ならびに日本医療研究開発機構（AMED）の支援のもとで行われたもので、その研究成果は、国際科学誌Cell Genomics (セルゲノミクス）に、2024年9月16日にオンライン版で発表されました。

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「深層生成モデルを活用した一細胞解像度での細胞状態遷移解析ツールの開発」【島村徹平 教授、小嶋泰弘 連携研究員】

名古屋大学医学部医学科学生の間島滉一郎、国立がん研究センター研究所 計算生命科学ユニットの小嶋泰弘独立ユニット長（東京医科歯科大学 難治疾患研究所 計算システム生物学分野連携研究員）、東京医科歯科大学 難治疾患研究所 計算システム生物学分野/名古屋大学大学院医学系研究科 システム生物学分野の島村徹平教授らの研究グループは、生体組織内の細胞間共局在関係を解析するための画期的な情報解析手法「LineageVAE」を開発しました。この手法は、scRNA-seqとLineage Tracing法を統合し、深層生成モデルの枠組みと同一バーコードを有する細胞系統は共通の祖先細胞をもつ姉妹関係にあるという性質を利用して、実験的には観測することができない、観測された細胞の祖先の細胞状態や過去の逐次的な遺伝子発現、転写因子による遺伝子制御ネットワークを一細胞解像度で分析することを可能にする技術です。本解析手法をマウス骨髄由来前駆細胞の造血現象、線維芽細胞から内胚葉前駆細胞へのダイレクトリプログラミング現象のデータに適用し、多数の細胞種や運命へと分岐する複雑な生命現象における観測されたそれぞれの細胞の祖先の細胞状態や、一細胞解像度で過去の遺伝子発現を通じた細胞状態遷移制御機構の推定が可能となりました。細胞状態遷移を制御する機構の理解は、分化や発生、細胞応答、疾患、老化などの動的な生命現象の研究において不可欠です。LineageVAEは、scRNA-seqデータと Lineage Tracing データを用いて、それぞれの細胞の過去の状態遷移を復元し、一細胞解像度での共局在解析を実現することに成功しました。本解析手法は、細胞間相互作用の分子メカニズムに関する網羅的なデータに基づく仮説の提案を可能にし、再生医療の研究や新規の創薬標的の探索に役立つと期待されます。本研究成果は、国際学術誌「Bioinformatics」に2024年8月22日にオンライン掲載されました。

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「深層生成モデルを活用した一細胞レベルのmRNAスプライシングと分解の解析」【島村徹平 教授、小嶋泰弘 連携研究員】

名古屋大学医学部附属病院卒後臨床研修・キャリア形成支援センターの水越周良研修医、国立がん研究センター研究所 計算生命科学ユニットの小嶋泰弘独立ユニット長（東京医科歯科大学 難治疾患研究所 計算システム生物学分野連携研究員）、東京医科歯科大学 難治疾患研究所 計算システム生物学分野/名古屋大学大学院医学系研究科システム生物学分野の島村徹平教授らの研究グループは、各遺伝子の代謝を解析するための新規の情報解析手法「DeepKINET」を開発しました。この手法は、一細胞トランスクリプトームデータと、RNA速度モデル、深層生成モデルの枠組みを利用して、遺伝子のスプライシングと分解の速度を一細胞解像度で分析することを可能にする技術です。本解析手法を神経細胞、乳癌、骨髄異形成症状群のデータに適用し、各遺伝子のmRNAのスプライシングや分解を網羅的に解析することにより、RNA結合タンパク質の機能や、スプライシング因子の変異の影響の推定を行いました。mRNAのスプライシングや分解の理解は、遺伝子発現制御メカニズムの解明において不可欠であり、特にがんの発生や進行について新たな知見を提供します。DeepKINETは、一細胞トランスクリプトームデータを用いて、一細胞レベルでmRNAの動態を解析することに成功しました。本解析手法は、遺伝子発現制御の分子メカニズムに関する網羅的なデータに基づく仮説の提案を可能にし、新規の治療標的の探索に役立つと期待されます。本研究成果は、国際学術誌Genome Biologyに2024年9月6日にオンライン掲載されました。

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「老化と神経変性疾患の関係性を、核小体分子PQBP3が説明する」【岡澤均 教授】

東京医科歯科大学 難治疾患研究所 神経病理学分野の岡澤均教授の研究グループは、金沢大学・安藤敏夫・特任教授らとの共同研究を通じて、老化と神経変性疾患の関連性の分子基盤を明らかにしました。その研究成果は、国際科学雑誌The EMBO Journalにおいて2024年8月5日にオンライン版で発表されました。本研究は、科学研究費補助金・基盤A・「脳老化・神経変性の連続性・非連続性の分子計算論的解明と予防医療への応用」ならびに、AMED革新的先端研究開発支援事業「革新的AI 開発による分子ストレス-個体ストレスの統合的理解と新規ストレス病態発見」(AMED-CREST)などの支援を受けたものです。

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「関節リウマチの治療薬の作用機序の一端を解明」【小松紀子 教授】

東京医科歯科大学 難治疾患研究所 免疫制御学分野の小松紀子教授は、東京大学大学院 医学系研究科 免疫学の高柳広教授の研究グループならびに慶應義塾大学、埼玉医科大学、東京大学医学部付属病院との共同研究により、関節リウマチの治療薬である JAK阻害剤のおもな標的の一つが線維芽細胞のオンコスタチンMシグナル経路であることをつきとめました。この研究は文部科学省科学研究費補助金、AMED 免疫アレルギー疾患実用化研究事業ならびに JST 創発的研究支援事業の支援のもとでおこなわれたもので、その研究成果は、国際科学誌Inflammation and Regenerationに、2024年7月31日午前1時（中央ヨーロッパ時間）にオンライン版で発表されます。

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「単球を介した急性炎症期の新しい炎症制御機構を発見」【樗木俊聡 教授】

東京医科歯科大学 難治疾患研究所 生体防御学分野の樗木 俊聡（おおてき としあき）教授、金山 剛士（かなやま まさし）准教授らの研究グループは、東京医科歯科大学 血液内科学分野との共同研究により、全身性炎症の急性期では、炎症の重篤度に依存して末梢組織から単球が排除されることを、敗血症のマウスモデルやキメラ抗原受容体発現T細胞（CAR-T細胞）療法後にサイトカイン放出症候群（CRS）を発症した患者において発見し、このシステムが過度な炎症を抑制する安全弁の役割を果たすことを明らかにしました。この研究成果は、内藤記念科学振興財団、かなえ医薬振興財団、第一三共生命科学研究振興財団の支援のもとで行われたもので、Frontiers in Immunology誌の2024年7月8日にオンライン版で公開されました。

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「長鎖シーケンスによるヒト免疫細胞のRNAデータベースの構築」【高地雄太 教授、稲毛純 非常勤講師】

東京医科歯科大学 難治疾患研究所 バイオデータ科学研究部門ゲノム機能多様性分野の高地雄太教授・稲毛純特別研究員-PDと、京都大学大学院薬学研究科の石濱泰教授と、慶應義塾大学医学部内科学（リウマチ・膠原病）教室の金子祐子教授と、理化学研究所生命医科学研究センターの鈴木亜香里上級研究員、石垣和慶チームリーダー、山本一彦センター長との共同研究グループは、転写産物の多様性が複雑疾患の発症に関与するメカニズムの解明のために、長鎖RNAシーケンス技術を用いてヒト免疫細胞に特化した転写産物のデータベース（TRAILS）を開発しました。TRAILSを活用した解析によって、自己免疫疾患などの新規発症メカニズムが明らかとなりました。その研究成果は、国際科学誌Nature Communicationsに、2024年5月28日にオンライン版で発表されました。

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「自己免疫疾患全身性エリテマトーデス(SLE)の発症抑制の仕組みの解明」【鍔田武志 名誉教授】

東京医科歯科大学の鍔田武志名誉教授（難治疾患研究所分子構造情報学分野非常勤講師、日本大学歯学部客員教授）と難治疾患研究所 分子構造情報学分野の伊藤暢聡教授は、新潟大学、日本大学歯学部との共同研究で、代表的な自己免疫疾患の１つ全身性エリテマトーデス(SLE)の発症を疾患特異的に抑制する仕組みをつきとめました。この研究は文部科学省科学研究費補助金の支援のもとでおこなわれたもので、その研究成果は、国際科学誌Journal of Autoimmunityに、2024年5月15日にオンライン版で発表されました。

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「ビッグデータを用いた時系列トータルシミュレーションによって新しい病態・バイオマーカーを発見」【岡澤均 教授】

東京医科歯科大学 難治疾患研究所 神経病理学分野の岡澤均教授の研究グループは、北海道大学 佐々木秀直 名誉教授、同・矢部一郎教授、慶応義塾大学 岡野栄之教授との共同研究により、岡澤グループが開発した新たな時系列分子ネットワーク解析法(iMAD)を用いて、脊髄小脳失調症1型(spinocerebellar ataxia type 1, SCA1)のiPS細胞とモデルマウスのmRNA発現ビッグデータのスパコン解析結果を基に、発生初期から発症に至る分子病態進行を時系列シミュレーションし、SCA1の最初期に生じる新たな病態を明らかにしました。その研究成果は、Springer Natureの発行する国際科学雑誌Communications Biologyにおいて2024年4月9日にオンライン版で発表されました。本研究は、科学研究費補助金・基盤A・「脳老化・神経変性の連続性・非連続性の分子計算論的解明と予防医療への応用」ならびに、新学術領域「シナプス・ニューロサーキットパソロジーの創成」などの支援を受けたものです。

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「脾臓にmRNAを送り届け、ワクチンへ応用」【内田智士 教授】

東京医科歯科大学 難治疾患研究所 先端ナノ医工学分野の内田教授の研究グループは、川崎市産業振興財団ナノ医療イノベーションセンター(iCONM)、京都府立医科大学、杏林大学、東京大学との共同研究で、脾臓にmRNAを送り届けるナノ粒子を開発し、mRNAワクチンとしての有用性を実証しました。この研究は文部科学省科学研究費補助金ならびに国立研究開発法人日本医療研究開発機構(AMED)の支援のもとでおこなわれたもので、その研究成果は、Wileyが発刊する国際科学誌Small Science誌に、2024年2月22日にオンライン版で発表されました。

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深層生成モデルを活用した細胞共局在ネットワーク解析ツール「DeepCOLOR」を開発【島村徹平 教授】

国立がん研究センター研究所計算生命科学ユニットの小嶋泰弘独立ユニット長（東京医科歯科大学難治疾患研究所計算システム生物学分野連携研究員）、東京医科歯科大学難治疾患研究所計算システム生物学分野の島村徹平教授（名古屋大学大学院医学系研究科システム生物学分野特任教授）、名古屋大学大学院医学系研究科腫瘍病理学・分子病理学分野の三井伸二准教授、榎本篤教授、同大学院医学系研究科皮膚科学分野の秋山真志教授らの研究グループは、生体組織内の細胞間共局在関係を解析するための画期的な情報解析手法「DeepCOLOR」を開発しました。この手法は、一細胞トランスクリプトームデータと空間トランスクリプトームデータを統合し、深層生成モデルの枠組みを利用して、生体組織内の細胞間ネットワークを一細胞解像度で分析することを可能にする技術です。本解析手法をマウスの脳組織、ヒトの扁平上皮癌サンプル、SARS-CoV-2に感染したヒトの肺組織のデータに適用し、細胞間の共局在関係を網羅的に解析することにより、組織内で近接する細胞集団の同定や、細胞間コミュニケーションの分子機構の推定が可能となりました。細胞間コミュニケーションの理解は、細胞応答や疾患、組織の生物学的機能研究において不可欠です。DeepCOLORは、一細胞トランスクリプトームデータを用いて、細胞の組織内空間分布を復元し、一細胞レベルの共局在解析を実現することに成功しました。本解析手法は、細胞間コミュニケーションの分子メカニズムに関する網羅的なデータに基づく仮説の提案を可能にし、疾患の超早期段階からの予測や新規の創薬標的の探索に役立つと期待されます。本研究成果は、国際学術誌「Cell Systems」に2024年2月21日にオンライン掲載されました。

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「損傷ミトコンドリアがオートファジーで選択的に分解される作用機序を解明」【山野晃史 准教授】

東京医科歯科大学 難治疾患研究所機能分子病態学分野の山野晃史准教授と松田憲之教授の研究グループは、名古屋大学、東京都医学総合研究所との共同研究で、筋萎縮性側索硬化症や緑内障の原因遺伝子産物であるOptineurinが損傷ミトコンドリアとオートファジー膜の接触部位に集積し、同じく筋萎縮性側索硬化症の原因タンパク質であるリン酸化酵素TBK1を活性化することで、損傷ミトコンドリアの分解を誘導することを発見しました。この研究は、文部科学省科学研究費補助金 新学術領域研究「ケモテクノロジーが拓くユビキチンニューフロンティア」、学術変革領域研究（A）「タンパク質寿命が制御するシン・バイオロジー」、日本医療研究開発機構AMED-CREST 「翻訳後修飾によるオルガネラ・ホメオスタシスの分子機構と生理作用の解明」、武田科学振興財団、難治疾患共同研究拠点経費の支援のものでおこなわれたもので、その研究成果は、国際科学誌EMBO Journalに、2024年1月29日にオンライン版で発表されました。

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「シャルコー・マリー・トゥース病のゲノム編集による治療法シーズを開発」【岡澤 均 教授】

東京医科歯科大学 難治疾患研究所神経病理学分野の岡澤均教授の研究グループは、京都大学・井上治久教授、京都府立医科大学・中川正法名誉教授、横浜市立大学・松本直通教授との共同研究により、代表的な末梢神経変性疾患であるシャルコー・マリー・トゥース病の原因遺伝子・PMP22のゲノム編集を用いた新たな治療方法を開発しました。その研究成果は、ネイチャー・ポートフォリオが出版する新しい国際科学雑誌Communications Medicineにおいて 2023年11月28日午前10時（英国時間）にオンライン版で発表されます。

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