研究テーマの概説
説明文内の（）内数字は、はじめにの図の各番号に相当します
- 先天性免疫異常症に関する研究 (2,3,4,5,8)
原発性免疫不全症候群(PID)は現在、先天性免疫異常症(Inborn Errors of Immunity: IEI)と呼称されています。免疫系のいずれかの部分に欠陥がある疾患の総称ですが、1万人に1人以上の発症頻度であり、決して稀な疾患ではありません。障害される免疫担当細胞などの種類や部位により500近くの疾患に分類され、400以上の責任遺伝子が同定されています。共通した症状は易感染性で、疾患によりそれぞれ違う種類の微生物に脆弱性を示しますが、自己免疫疾患、炎症性疾患、悪性腫瘍が前面にたつ疾患もあります。重症なタイプでは早期に骨髄や臍帯血による造血細胞移植を必要としますが、当教室ではIEIに対しては日本で最も多い移植を実施しています。これらの背景のもと、私たちはIEIの原因遺伝子の同定、ヒト免疫系における役割の解析、病態の解析、早期診断法、根治療法の開発を行っています。
1) 責任遺伝子探索及び病態解明
抗体産生不全症を来すIEIや、免疫細胞分化異常症、好中球機能異常症、EBV関連リンパ増殖症の病態を解析し、Rockefeller大学、NIH、IMAGINE instituteなどとの国際共同研究ならびに新規遺伝子の同定を行っています。また分化異常では理化学研究所統合生命医科学研究所と連携して、疾患特異的iPS細胞を用いたり、knock in, knock outマウスを作成したりして、multi-omicsを駆使した解析を実施しています。
2) 早期診断法の開発 (2)
IEIの患者さんの早期発見を目的とし、新生児スクリーニングへの実現へと向けて、TREC/KRECによるIEIスクリーニング法の開発と病態解析への応用を行っています。H28年度には、当院出生児に対する新生児スクリーニング検査を開始し、500例を越える健常児からの正常値データの作成を行いました。
3) 治療法の開発 (4,8)
免疫不全状態の日和見感染症に対する、より効果的な、汎用性の高い治療法の開発を目的とし、オーバーラッピングペプチドを用いた多ウイルス特異的T細胞の調製を行い、多種類のウイルス特異的に障害性をもつＴ細胞を誘導、投与することにより感染症を効果的に治療する方法（UMIN000024634）を開発しています。 また、毛細血管拡張性運動失調症（AT）に対する遺伝子治療法の開発を行っています。 マウスの脳に正常なATM分子をトランスポゾン型ベクターを用いて導入することを試みています。
○近年の主な成果
・IKBKB機能獲得変異による新奇複合免疫不全症の発見
谷田けい（共同第一著者）J Exp Med. 2018;215(11):2715-2724
・世界初のAPRIL欠損による分類不能型免疫不全症の発見
葉姿汶 J Allergy Clin Immunol. 2020;146(5):1109-1120
・世界初の新たな疾患発症メカニズム（ヘテロマー干渉阻害によるリンパ球分化障害）によるAIOLOS異常症の発見
山下基 Nat Immunol. 2021 Jul;22(7):893-903
・機能獲得型変異によるOAS1異常症の発見
岡野翼（共同第一著者）（Sci Immunol. 2021;6(60):eabf9564
・XIAP欠損症における炎症性腸疾患と腸内細菌叢の異常が造血細胞移植によって改善
小野真太郎 J Allergy Clin Immunol Pract. 2021;9(10):3767-3780
・当科における15年にわたる強度減弱前処置を用いた原発性免疫不全症に対する造血細胞移植
西村聡 J Clin Immunol. 2021;41(5):944-957
・造血細胞移植データベース(TRUMP)を用いて重症複合免疫不全症(SCID)に対する本邦の造血細胞移植成績
宮本智史 J Clin Immunol. 2021;41(8):1865-1877
・TRUMPを用いた原発性免疫不全症(SCIDを除く)に対する本邦の造血細胞移植成績
宮本智史 J Clin Immunol. 2022;42(3):529-545主な獲得研究費
基盤研究(B)
「IKZF転写因子の生理的構造差異による機能分担と変異による転写調節変調機構の解明」 2021年～2023年（代表 森尾 友宏）
AMED再生医療実用化研究事業
「造血細胞移植後の治療抵抗性ウイルス感染症に対する第三者由来複数ウイルス特異的T細胞療法の開発と研究」 2022年～2024年（代表 森尾 友宏）
AMED臨床研究・治験推進研究事業
原発性免疫不全症レジストリ（Primary Immunodeficiency Database in Japan）を活用した臨床研究・医師主導治験のコンセプト策定研究 2020年～2022年（代表 森尾 友宏）
厚生労働省難治性疾患政策研究事業
原発性免疫不全症候群の診療ガイドライン改訂、診療提供体制・移行医療体制構築、データベースの確立に関する研究 2020年～2022年（代表 森尾 友宏）
AMED難治性疾患実用化研究事業
未診断疾患イニシアチブ（Initiative on Rare and Undiagnosed Diseases: IRUD）：希少未診断疾患に対する診断プログラムの開発に関する研究 2021年～2023年（代表 水澤 英洋、分担 森尾 友宏）
基盤研究(C)
「好中球異常を伴う自己炎症性疾患の病態解明と治療法開発」 2021年～2023年（代表 尾崎 富美子）
基盤研究(C)
「好中球減少とB細胞欠損に共通する発症機構の解明に関する研究」 2022年～2024年（代表 金兼 弘和）
科研費若手研究
「IKZFファミリーの協調的な転写制御の異常によるリンパ球分化障害の病態解明」 2020年～2023年（代表 山下 基） - COVID-19国際共同研究COVID-19の重症化、抵抗性等に係わる責任遺伝子探索、免疫学的特性探索について研究を進める国際共同研究：COVID Human Genetic Effortのsteering committeeメンバー、アジア地域のsequencing hubとして、国内では広島大学、理化学研究所と連携して、研究を進めています。
共著として報告した論文としては以下のものがあります。
総説
・A Global Effort to Define the Human Genetics of Protective Immunity to SARS-CoV-2 Infection.
Cell. 181:1194-99, 2020.
・Human genetic and immunological determinants of critical COVID-19 pneumonia
Nature. 603: 587-598, 2022.
論文
・The risk of COVID-19 death is much greater and age-dependent with type I IFN autoantibodies.
Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 119:e2200413119. 2022.
・X-linked recessive TLR7 deficiency in ~1% of men under 60 years old with life-threatening COVID-19.
Sci Immunol. 6:eabl4348, 2021.
・Autoantibodies neutralizing type I IFNs are present in ~ 4% of uninfected individuals over 70 years old and account for ~ 20% of COVID-19 deaths.
Sci Immunol. 6:eabl4340, 2021. - 腫瘍発生機構の研究 (1,7)
小児がんの病態の解明と治療法の開発を視野に以下の研究を行っています。
1) DNA損傷修復応答
・DNA損傷修復応答に関連する分子の異常を標的としたPARP阻害剤による小児がんの治療法を開発しています。
2) 腫瘍発生機構の研究
乳児急性リンパ性白血病の予後にかかわる層別化を行うためのオミックス解析を行っています。エクソーム解析、トランスクリプト―ム解析、メチル化解析を統合したオミックス解析による層別化
・小児急性リンパ性白血病発症の遺伝的背景を探索する研究をGWASなどを用い行っています。
・急性骨髄NK前駆細胞性白血病の病態解明に取り組んでいます。
・毛細血管拡張性運動失調症に対する遺伝子治療法開発を行っています。
・RAS変異がリンパ球分化に与える影響の解析とRASを標的とした細胞制御法の開発を行っています。
・原発性免疫不全症関連の分子の異常と腫瘍発生の関連を研究しています。○近年の主な成果
・難治性小児固形腫瘍を対象としたオラパリブの第Ⅰ相試験を行いました。
高木正稔 Cancer. 2022 doi: 10.1002/cncr.34270.主な獲得研究費
日本学術振興会 文部科学研究費 基盤研究(B)
「小児急性リンパ性白血病発症にかかわる遺伝学的背景の検討」 2019年～2021年（代表 高木 正稔）
日本医療研究開発機構(AMED)
臨床研究・治験推進研究事業 「進行小児固形腫瘍に対するオラパリブを用いた治療法開発」 2016年～2020年（代表 高木 正稔）
日本医療研究開発機構(AMED)
橋渡し研究プログラム シーズA「毛細血管拡張性運動失調症に対する遺伝子治療法の開発」 2022年～2023年（代表 高木 正稔）3) スーパーエンハンサーの活性化機構と免疫異常症・発がんメカニズムの解明
このような背景のもと、ゲノムの3次元構造を次世代シークエンサー及び高解像度顕微鏡を用いて評価し、スーパーエンハンサー活性化の初期メカニズムの詳細を明らかにすること、スーパーエンハンサーから転写される非コードRNA転写産物全長の網羅的探索と機能解析を行っています。これらを通じて、原因不明の先天性免疫異常症を含む疾患群、癌のクローン形成過程において、非コードRNA転写・ゲノムの3次元構造に着目した診断・治療応用を目指しています。○近年の主な成果
・好中球の細菌感染症に対する急速なゲノム構造変化機構
Denholtzら Genes Dev. 2020 Feb 1;34(3-4):149-165
・非コードRNAの転写によりゲノムの配置転換が引き起こされT細胞への分化が決定される
磯田健志 Cell. 2017 Sep 21; 171(1):103-119
・B細胞初期分化におけるDNAメチル化修飾、エンハンサーRNA、スーパーアンカーの役割
磯田健志 (共同第一著者) PNAS. 2015 Oct 13; 112(41):12776-81主な獲得研究費
基盤研究B
「制御領域の変異同定と非コードRNA転写・スーパーエンハンサー活性化機構の解明」 2021年～2023年（代表 磯田 健志）
川野小児医学助成
「ロングリードシークエンサーを用いた先天性免疫不全症・白血病発症機構の解明」 2021年（代表 磯田 健志）
文部科学省科学研究費助成事業学術変革領域研究「学術研究支援基盤形成」先進ゲノム支援
「非コードRNA転写によるエンハンサー活性制御と免疫不全症、発がんメカニズムの解明」 2020年（代表 磯田 健志） - 先天性内分泌疾患の分子病態の解明 (9)4-1 性分化をモデルとした、細胞分化機構の解明と再生医療応用への試み
性腺は原始性腺という雌雄同じ原基から、Y染色体上にあるSRY/Sryの有無によって、精巣、卵巣と二つの異なる臓器に分化します。性腺は性分化という同一の臓器から二つの異なる臓器がを発生するという点、また分化した性腺同士、即ち卵巣と精巣の間で転換分化を起こしうる可塑性を有しているという点において、ほかの臓器と異なる大変ユニークな臓器です。
我々は性腺がもつこうした点に注目し、性分化、性腺発生をモデルに細胞がもつ普遍的な分化機構を解明することを目的に研究を行っています。
また、性腺の分化異常はいわゆる性分化疾患の原因にもなります。性分化機構の解明は、再生医療を視野に入れた形で、性腺機能低下症あるいは性分化疾患の治療への応用が可能になると考えています。
現在は性腺発生分化における転写制御機構を卵巣特異的遺伝子のエンハンサーに注目し、新規のエンハンサー同定などを行っています。（疾患モデル動物解析学 金井正美教授、成育医療研究センターシステム発生・再生医学研究部 高田修治部長との共同研究）
○近年の主な成果
・胎生期卵巣におけるNr5a1/Ad4BP/Sf1の転写抑制はNotch シグナルを介した卵巣発生の最適化に必要であることを報告しました
J Cell Sci. 2019;132(8) doi: 10.1242/jcs.223768.
・エンハンサーRNAに注目し、その発現量の変化と標的遺伝子の変化を定量比較し、エンハンサーを同定する新たな手法を確立しました。Hum Mol Genet. 2022 Jul 7;31(13):2223-2235. doi: 10.1093/hmg/ddac023.4-2 先天性副腎過形成の分子機構の解明
性分化疾患の一つである先天性副腎過形成は、コルチゾル合成酵素の欠損によって生じます。本学は国内随一の患者数を誇り、その臨床像と遺伝変異型などを行っています4-3 先天性インスリン抵抗性糖尿病発症機序の解明
我々はまた先天性のインスリン抵抗性を来す疾患である、インスリン受容体異常症やDNA損傷修復機構の異常による疾患の分子病態解明についても研究を始めています。希少な疾患でもあり、今後患者の集積とその遺伝型、さらには病態解明へと進めていく予定です。○近年の主な成果
・INSR受容体異常症の新規変異の同定、および受容体発現機構の異常により重度のインスリン抵抗性を生じる可能性を示しました
Pediatr Diabetes. 2017 Feb 9. doi: 10.1111/pedi.12508.
・INSR受容体異常症の複数の症例の解析からその臨床像を明らかにしました
J Diabetes. 2019 Jan;11(1):46-54日本学術振興会科学研究費助成事業
基盤研究(C)
「DNA損傷修復異常が糖代謝に与える影響とインスリン抵抗性糖尿病発症機序の解明」 2021年
（代表 高澤 啓） - 組織幹細胞のプロファイル変化についての基礎的研究
多くの疾患において「組織幹細胞の性質変化」が疾患成立に関与していることが報告されています。また、ヒト由来の幹細胞を用いた細胞製品の開発において「幹細胞の性質変化」を考慮することが必須であると考えられています。私達は臍帯、歯髄から採取した間葉系幹細胞のプロファイルを解析し、疾患成立との関係解明や細胞治療に向けた基礎データの蓄積を行っています。
5-1 「子宮内環境による臍帯血および臍帯由来間葉系幹細胞のプロファイル変化についての基礎的研究」
子宮内感染、胎児発育遅延などさまざまな背景因子のある臍帯由来間葉系幹細胞を採取しそのプロファイル変化と疾患成立との関連を調べています。5-2 「脳室周囲白質軟化症による脳性麻痺児における乳歯歯髄幹細胞プロファイル変化の検討」
早産児の合併症である脳室周囲白質軟化症に対する歯髄幹細胞治療の可能性を模索するための基礎的データとして、脳室周囲白質軟化症による脳性麻痺児の乳歯から歯髄幹細胞を培養し、そのプロファイルを解析しています。○近年の主な成果
・胎生期に絨毛膜羊膜炎(子宮内感染)を合併した新生児から採取した臍帯由来間葉系幹細胞の性質を調べたところ、細胞増殖能が優位に低下しており、また幹細胞の特性の変化が認められました。
Transcriptome analysis of umbilical cord mesenchymal stem cells revealed fetal programming due to chorioamnionitis, Yusuke Noguchi et al. Sci Rep. 2022;12(1):6537主な獲得研究費
日本学術振興会科学研究費助成事業
研究活動スタート支援
「臍帯由来間葉系幹細胞を用いた子宮内発育遅延児における生活習慣病発症危険因子の同定」 2020年～2022年（代表 森丘 千夏子）
若手研究
「脳室周囲白質軟化症児の歯髄幹細胞解析による幹細胞移植基盤構築と発症機序解明」 2020年～2023年（代表 岩田 はる香） - 肺動脈性肺高血圧症(PAH)の病態解明 (生体情報薬理学分野との共同研究)
心臓は常に収縮・拡張を繰り返し物理的な力の影響下にあることが特徴的で、メカノセンシング機構が重要な臓器です。メカノセンシング機構が関与する病態として、圧負荷に対する心肥大、容量負荷に対する心拡大などが挙げられます。
肺高血圧症では右心不全の重症度が予後を規定します。また重症化には右室負荷に対するメカノセンシング機構の関与が示唆されますが、これまでメカノセンシング機構の中核をなす心臓メカノセンサーが同定されていません。私たちは、難治疾患研究所と連携して、右室負荷に対するメカノセンサーとしてのpannexinの分子動態を解析し、右室リモデリング・右心不全への関与を明らかにし、新たな治療標的を確立することを目的とした研究を開始しました。
また我々はデクスメデトミジン(DEX; 商品名 プレセデックス)の、NF-kB部分的阻害作用に注目し、ラットのモデルを用いた研究を行っています。日本学術振興会科学研究費助成事業 若手研究
「肺高血圧症の病態におけるインスリン分泌促進ホルモン、その分解酵素の役割は？」2020年
（代表 細川 奨） - 小児炎症性疾患に対する病態解析 (10)
サイトカインストーム症候群（cytokine storm syndrome：CSS）は、サイトカインリリース症候群とも呼ばれ、体全体に影響を与える、様々な炎症メディエーターが全身性に発現した状態と定義されています。我々は全身型若年性特発性関節炎、川崎病、全身性エリテマトーデスを代表とするサイトカインストーム症候群を呈する様々な小児の炎症性疾患に対して、臨床的解析および血清中のサイトカインプロファイル解析を中心とした免疫学的解析を行い、病態の解明、診断に有用なバイオマーカーの探索、新規治療法の開発に向けた研究を行っています。
○近年の主な成果
・全身型若年性特発性関節炎に関連する研究
マクロファージ活性化症候群の基礎疾患別のサイトカイン産生動態の異同を明らかにしました。Rheumatology 2021;60:231-38.
全身型若年性特発性関節炎における病勢評価指標としてのIL-18の臨床的有用性を明らかにしました。Rheumatology 2021;60:2421-26.主な獲得研究費
日本川崎病研究センター 2020年度研究助成
「川崎病におけるインフラマソーム活性化機序の解明およびその制御による新規治療法の開発」（代表 清水 正樹）
森永奉仕会研究奨励金 2021年度
「全身型若年性特発性関節炎の難治性病態の解明および新規治療法の開発」（代表 清水 正樹）
JB川崎病奨励研究費 2021年度
「自然免疫不全症の観点からみた川崎病の病態解析」（代表 真保 麻実）
JB川崎病奨励研究費 2022年度
「炎症-免疫-血管のクロストークの観点からみた川崎病の血管炎病態の解析」（代表 金子 修也）
日本学術振興会科学研究費助成事業 若手研究 2022年
「個別化医療を目指した小児全身性エリテマトーデスの免疫学的再分類」（代表 伊良部 仁）
