炎症性腸疾患センター(IBD外来)
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潰瘍性大腸炎の治療法

潰瘍性大腸炎の治療の中心はペンタサ・サラゾピリンに代表される5-アミノサリチル酸製剤とステロイド製剤になります。また炎症が直腸やS状結腸が中心の場合には注腸療法や座薬を用いることもあります。重症例では入院の上ステロイドを点滴で行う治療法が中心になります。

また再燃を繰り返す場合、ステロイド療法が効果が認められない場合には免疫調節剤、血球成分吸着・除去療法(GCAP,LCAP)が行われます。それぞれの治療の詳細は各種治療法を参考にしてください。

内科治療が効果がない場合には大腸全摘術を行います。最終的に人工肛門になる方はごくわずかです。

1.5-アミノサリチル酸製剤(ペンタサ・サラゾピリン)

現在使用可能なアミノサリチル酸製剤にはサラゾピリンとペンタサがあります。サラゾピリンは薬剤が大腸に到達したのちにアミノサリチル酸(5-ASA)とスルファピリジン(SP)に分解され、主に5-ASAの成分が治療効果を発揮します。ペンタサは有効成分である5-ASAだけで作られた薬剤であり、後で述べる副作用をおこす成分の中心ががSPであるため、より副作用が少ないのが特徴です。

1)どのような患者さんに使うのですか?

5-ASA製剤は寛解導入薬としても、寛解維持薬としても治療効果の高い薬剤です。特に軽症から中等症の患者さんに使用します。上手に使えば、不要なステロイド投与を減らすことができます。また炎症が直陽などの肛門に近い部分に限局している場合には、ペンタサの注腸剤、サラゾピリンの坐剤が使用可能です。

2)どのように使用するのですか?

ペンタサ錠1日1.5~4.0gまたはサラゾピリン錠1日3~4gの経口投与を行ないます。最近ペンタサは500mg錠が発売され、服用する錠剤の数も活動性のある患者さんで6-8錠(3-4g)を1日2回で服用するようになっています。

炎症の中心が直腸からS状結腸の場合、ペンタサ注腸を使用します。また左側大腸炎・全大腸炎型でも注腸を併用することで上乗せ効果が期待できるので、肛門痛や不快感などの出現がなければ併用してもいいかもしれません。

3)どのくらいの患者さんに効果があるのですか?

活動期の潰瘍性大腸炎において、サラゾピリン2~6g/日の投与量で50~80%の寛解導入効果が得られるとする報告があり、またサラゾピリンとペンタサとの寛解導入における有効性の比較では、両者間に明らかな差を認めていないとされていますが、経験的にペンタサで効果がない患者さんにサラゾピリンへ変更することにより症状が改善することもあります。これはペンタサが小腸で少しずつ溶解され効果を発揮するため、薬剤の成分が肛門に近い直腸まで行きわたりにくいためであるとかんがえられています。

4)どのような副作用があるのですか?

サラゾピリンでみられる副作用はアレルギー反応、発疹、頭痛などがあります。また男性患者では精子数の減少や運動能の低下を引き起こしますが、薬剤の中止によりもとに戻ります。ペンタサはSP成分がないため、副作用は少ないと考えられていますが、時に発熱を含むアレルギー反応を認めることがあります。薬剤開始後原因不明の発熱や下痢がさらに悪化する場合には5-ASA製剤の副作用を考える必要があります。

2.ステロイド製剤

ステロイドは強力な抗炎症効果を持ちます。この薬剤が潰瘍性大腸炎に使用されるようになり約50年がたちますが、いまだに活動期(炎症がひどい時)に対する薬剤としてステロイドを超える薬剤は多くなく、現在でも中等症以上の患者さんの治療の中心になります。副作用ばかり注目され、患者さんが使用したがらないナンバー1の薬剤ですが、上手に使用すれば副作用も最低限に抑えることが可能です。

1)どのような患者さんに使うのですか?

基本的には中等症または重症の患者さんで、アミノサリチル酸製剤の内服及び局所治療を行ない2週間以内に明らかな効果がない場合に使用します。 外来では経口剤が投与されますが、症状が悪く全身状態がよくない患者さんについては入院し点滴にて行う(ステロイド強力静注療法)場合もあります。また関節炎や結節性紅班、口腔内病変など腸管外合併症が認められる場合は5-ASA製剤のみではコントロールできない場合が多く、ステロイドを使用します。

2)どのように使用するのですか?

外来ではプレドニゾロン1日30~40mg(6-8錠)の経口投与を行います。重症例には当初よりプレドニゾロン1日40~80mg(成人においては1~1.5mg/kgを目安とする)の点滴静注を行ないます。以上の治療でも1~2週間以内明らかな改善が得られない時は, 血球成分除去療法・シクロスポリン持続静療法や手術を考慮します。長期に大量使用すると副作用が出現するので、1-2週間ごとに投与量を減量し、中止するようにしていきます。減量のスケジュールは主治医と相談して、自分で判断しないようにしましょう。

3)どのくらいの患者さんに効果があるのですか?

ステロイドの寛解導入率は報告にもよりますが,いずれも60~80%程度と有効率は高いです。ただ長期のステロイド投与の寛解維持効果は証明されておらず、そのリスクは効果を上回るとされています。従って、ステロイドの使用は漫然と投与することを避けることが大切です。またプレドニゾロンの減量に従って増悪または再燃が起こりなかなか中止ができない患者さん(ステロイド依存)もいます。海外の報告ではだいたい30%の人がステロイド依存になると言われています。その場合免疫調節剤を一緒に投与したり、再発時に血球成分除去療法を行うことによりステロイドの再増量を防ぐようにします。

4)どのような副作用があるのですか?

副作用は主なものとしてムーンファイス(顔がむくんだようになること)、にきび、体重増加、不眠、感染症などが主だったものです。他に長期使用により骨粗しょう症や糖尿病、胃潰瘍などの副作用を起こすこともあります。ステロイドは副作用の問題より長期に使用すべき薬剤ではありません。投与後1-2週間ごとに徐々に減量していきます。3ヶ月以上ステロイドの投与が必要な場合は骨粗しょう症の薬剤を併用することも大切なことです。

繰り返しますが、副作用の面からステロイド使用を敬遠され最終的に病状が悪化するケースも少なからずみられます。当院ではステロイドを漫然と使用するような治療法は行いません。また病状にもよりますが、医師と患者さんとの相談によりステロイドを使用せずに他の治療法(血球成分除去療法、プログラフなどの新規免疫調節剤、臨床試験など)を選択することも可能です。

3.免疫調節剤

1.アザチプリン・6-メルカプトプリン(イムラン・ロイケリン)

免疫調節剤にはいくつか種類がありますが、イムランとロイケリンは同じ系統の薬剤です。服用されたイムランが体の中でロイケリンの成分に変わり、最終的にこのロイケリンがさらに様々な酵素によって分解され、分解された有効成分が炎症を抑えると考えられています。イムランは錠剤でロイケリンは粉薬です。イムランで副作用が出るのにロイケリンで効果が出る場合、またその逆の場合もあります。どちらの薬剤を使うかは外来の先生と相談してください。

1)どのような患者さんに使うのですか?

基本的にはステロイド依存の患者さんにおけるステロイド減量効果と寛解維持効果に最も有用であると考えられています。また適切なステロイド剤の経口剤、局所治療にもかかわらず治療に反応しない症例(ステロイド抵抗例)に用いられることもありますが、ステロイド抵抗例に対する治療効果は緩徐であるため、重症例には使用しません。

また別項で述べるサンディミュンを使用して寛解導入された場合に免疫調節剤を使用した方がより再発を防ぐことが知られています。

2)どのように使用するのですか?

海外ではイムランが最も多く使われ2~2.5mg/kg/日が常用量とされていますが、日本ではイムランなら25~50mg/日、ロイケリンなら15~30mg/日程度から開始し、副作用と効果を慎重に観察します。イムランは錠剤でロイケリンは粉薬です。錠剤の方が飲みやすい利点がありますが、粉薬であるロイケリンは使用量を微調節することが可能な点が利点です。投与後1ヶ月は毎週採血を行ない、問題がなければ増量し、臨床症状を見ながら投与後2~3ヶ月かけて適量まで増量します。投与後1ヶ月または維持量に到達するまで採血でヘモグロビン、白血球数(分画)、血小板、肝酵素をチェックします。

3)どのくらいの患者さんに効果があるのですか?

ステロイド依存性の患者さんに対してイムランを使用した人としないした人で6か月後の再燃する率を比較すると使用した症例で42%、使用しなかった症例で79%が再燃しており、イムランを使用した症例の方が治療成績が良好でした。使用した症例でも再燃している症例が比較的多いですが、これは再燃を繰り返す患者さんに投与しているためであると考えられます。また日本で潰瘍性大腸炎患者に対して行われた試験では、6ヶ月間の投与により寛解が維持された割合は約90%でした。

4)どのような副作用があるのですか?

副作用については下記に挙げる通りですが、軽微なものから重篤なものが含まれています。また全員に起こる訳ではありません。これらの副作用をよく理解することが治療にも役にたちます。

  1. 血液障害
    血液を作る骨髄の働きを弱くする場合があるため、白血球、血小板が少なくなることがあります。また出血しやすくなったり、貧血が進行することもあります。薬を中止することで回復しますが、場合によっては状態を観察するために入院を要する場合もあります。
  2. 感染症
    免疫の働きを抑えることにより、細菌やウイルスが繁殖しやすくなり感染症を起こすことがあります。しかし免疫調節剤を使用していない患者さんでも風邪、膀胱炎などの軽度の感染症から、まれに肺炎などの比較的重篤な感染症を起こすこともあるので、因果関係については明らかでない場合もあります。
  3. その他、肝機能障害、膵炎、食欲不振、嘔吐、脱毛、口内炎、舌炎などの副作用が知られています。しかしこれらの副作用は潰瘍性大腸炎やクローン病の合併症、また他の薬剤でも起こりえます。
悪性腫瘍について

動物実験で免疫調節剤によりリンパ腫、扁平上皮癌の発生があった報告や免疫調節剤による治療を受けた腎移植患者でリンパ腫の発生率が高い報告があることが知られています。潰瘍性大腸炎やクローン病の患者に対する悪性腫瘍の発生率については免疫調節剤の影響はないという報告と、免疫調節剤の使用患者でわずかに高いという報告があります。最新の報告例では免疫調節剤を使用していた患者さんで3-4倍リンパ腫の発生する率が高いことも報告されています。しかし使用している患者さんで実際にリンパ腫を発生することは稀です。

われわれ主治医は前述した免疫調節剤による効果と副作用による影響を天秤にかけて、免疫調節剤を投与することを優先することが患者さんにメリットがあると考えて治療を勧めています。この問題に関しては難しい面が含まれていますので、細かいことは外来の先生と相談してください。

2.シクロスポリン(サンディミュン)・タクロリムス(プログラフ)

サンディミュンおよびプログラフはもともと臓器移植の拒絶反応に対して使用されている薬剤です。その後免疫反応を抑えることにより強力な炎症抑制作用をもつことがわかり、サンディミュンについては重症潰瘍性大腸炎患者さんに対して今から約20年前に海外で使用され有効性が確認され、日本でも有効性が報告され一部の施設で使用されています。しかし現在まで日本ではプラセボ(偽薬)を用いた臨床試験は行われておらず、保険適応になっていません。一方で即効性と治療効果の確実性は高く潰瘍性大腸炎のガイドラインにも重症潰瘍性大腸炎に対して使用可能であることが示されています。

プログラフの治療効果の機序はサンディミュンとほぼ同じですが、同量では約100倍の免疫抑制があることが知られています。プログラフは日本で開発され、臨床試験が行われ、その有効性と安全性が確認されてきました。プログラフは経口で使用します。

両治療薬ともに使用方法や投与量の調節などについて熟知している専門施設での使用が望まれます。

1)どのような患者さんに使うのですか?

同じ免疫調節剤でもイムランと比べ即効性があるので、主にステロイド抵抗例の中等症・重症患者に使用されます。サンディミュンは薬剤の体内濃度を安定させるために点滴で行う必要があることより、プログラフと比べより重症な患者さんに使用します。プログラフはステロイド抵抗例以外にもステロイド依存性の患者さんが再燃した場合にも有効であることが報告されています。

2)どのように使用するのですか?

サンディミュンは使用開始時には点滴で投与し、薬物濃度を一定の量に保つように持続投与し、1-2日おきに採血をして投与量を調節します。副作用の面から点滴は約2週間を目処に内服に切り替えます。もともとサンディミュンの経口での使用は薬物の血中濃度を保つことが困難なため、ネオーラルというサンディミュンと同じ成分で血中濃度を維持しやすい薬剤に変更して投与を継続します。基本的にサンディミュンを長期に使用すると腎障害、糖尿病誘発などの副作用のリスクがあるため、3か月程度を目処に中止し、その間に維持効果を持つイムランやロイケリンを併用して使用し、最終的にはイムランやロイケリンにて再発予防を行います。

プログラフは経口で投与を行いますので外来での投与も不可能ではありませんが、サンディミュンと同様に血中濃度が安定するまでに頻回に採血が必要なため、投与初期は入院することが望ましいと考えられます。また食事によって服用した薬剤の吸収効率が異なり、血中濃度が変わるため、投与初期は比較的濃度を安定するのに時間がかかることもあります。投与期間はサンディミュン(ネオーラル)と同様に3か月程度でイムランやロイケリンに切り替えるのが通常です。

3)どのくらいの患者さんに効果があるのですか?

サンディミュンについては海外の報告では2週間の持続点滴にて約60-80%の患者さんに効果があると言われています。この数字は重症例を含めたかなり難しい患者さんに使用していることを考えると極めて有効な治療法といえます。東京医科歯科大学の使用例でも約75%の症例で治療効果がありました。またプログラフについては臨床試験の成績では2週間で67%の症例で効果があることが確認されています。

一方短期的には効果があっても長期的には再発をする患者さんも多く、海外の報告ではサンディミュン投与7年後で80%以上の患者さんが再燃などの理由で手術を受けていたというデータもあります。またサンディミュン使用後にイムラン・ロイケリンを使用している患者さんの方が再燃率が低いことより、なるべくイムラン・ロイケリンをサンディミュン使用後に服用するように勧めています。

4)どのような副作用があるのですか?

多毛症、神経障害(振戦、知覚異常など)、高血圧、歯肉肥厚などがあります。また腎毒性、糖尿病誘発については頻度は少ないものの、注意する必要があります。多くの副作用は薬物濃度と相関関係があるので、特に使用初期には採血にて薬物濃度をモニターします。

従って、両薬剤とも専門の施設でのみ使用が望ましいとされています。

4.血球成分吸着・除去療法

血球成分除去療法(白血球除去法セルソーバ(LCAP)、顆粒球除去療法アダカラムR(GCAP)、遠心分離法)は日本において開発され、潰瘍性大腸炎に臨床応用されています。潰瘍性大腸炎の病態として好中球やリンパ球を中心とした白血球が病態の中心的な役割を果たしていると考えられ、主に活性化した白血球を吸着・除去することにより腸管炎症を改善する事が期待されて開発されました。

1)どのような患者さんに使うのですか?

潰瘍性大腸炎の治療法としてサラゾピリンやペンタサなどの内服薬、プレドネマ、ペンタサの注腸製剤、さらに活動度が高い場合、ステロイドが使用されます。これらの治療に反応する場合が多いのですが、中には改善しない場合、改善してもすぐに再燃する場合があります。このような難治性の患者さんを中心に使用されます。また最近ステロイド未使用例での有効性も報告されステロイド使用防止のために使用されることもあります。

2)どのように使用するのですか?

献血時に用いるような針を用いて手の血管(あなたの血管の状態により他の場所の血管を用いる場合もあります)より、血液を連続的に取り出し、カラムで血液成分を吸着・除去し、もう一方の血管に血液を返血する治療法です。したがって血管への穿刺は2か所(多くの場合肘か前腕)必要になります。

1回の治療に要する時間は通常60分から90分でその間に約1,800mL-3000mLの血液が血球成分を吸着、除去するカラムを通過します。治療中に身体の外に出ている血液の量は約200mLで、治療が終了した後、カラムや回路に残った血液は生理食塩液と共に身体の中に戻しますので、治療により失われる血液の量としては非常にわずかです。また、治療のための血管確保や治療終了後にカラム・回路内の血液をあなたの身体の中に戻す操作がある為、1回の治療で1時間30分から2時間拘束されます。治療の第1週目には中等症では週1回、重症・劇症では週2回行い、第2~5週には週1回とし、これを1クールとします。2クールまで治療を継続する事が可能ですが、クール中に増悪する症例や無効と判断した症例は、手術を含めた他の治療法へ変更します。

3)どのくらいの患者さんに効果があるのですか?

治療効果の時期や判定方法によっても多少違いはありますが、週1回の治療方法で5-10回施行した際の効果は40-70%程度です。プレドニゾロン30~40mg/日を必要とする比較的活動度の高い潰瘍性大腸炎では、プレドニンを増量するよりも白血球除去療法を併用しステロイド維持または減量する方が、治療効果が高く、より副作用が少ないことが知られています。また慢性持続型や長期にステロイド投与されていた症例では治療効果が低いことが指摘されています。

4)どのような副作用があるのですか?

安全性に関しては、薬物療法と比較して重篤な副作用がほとんどないことが大きな特徴で、安全で導入しやすい治療です。少ない副作用の中で比較的みられるものとしては使用している血液を固まりにくくす薬剤の影響からおこる頭痛、めまい、動悸、顔面発赤などです。また頻度は少いなのいですが、嘔吐、血圧上昇、溶血、血尿、腹痛、胸痛、呼吸困難、悪寒、知覚異常、筋痙攣、掻痒感、穿刺部周辺発赤の訴えなどが報告されています。

5.外科的手術

外科的治療の適応は絶対的適応と相対的適応に分かれます。絶対的適応として大腸穿孔・急性腹膜炎・中毒性巨大結腸症・大量出血、大腸癌があります。相対的適応は難治例のうち入退院を頻回に繰り返しQOLが著しく損なわれる場合、ステロイドによる重症副作用が発現する恐れがある例、薬剤の副作用を認容できない例などです。腸管外合併症の治療を目的として大腸切除術が行われることもあります。

術式は基本的に永久人工肛門となる回腸人工肛門造設術と自然肛門温存術に分けられます。術後の排便機能をはじめとしたQOLの観点からは肛門機能を温存する術式が優れ、待機手術の標準術式として選択されています。ただし患者の状態、肛門機能、年齢などを考慮して、大腸全摘+回腸人工肛門造設術または結腸全摘+回腸直腸吻合術を行うこともあります。それぞれの術式が利点・欠点を有するため、患者さんの状態や社会状況を十分把握した上で、経験ある外科医の判断に委ねられています。

    潰瘍性大腸炎・クローン病センター     東京医科歯科大学 難病治療センター   

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