外来受診
研究
血液内科学研究室
- 血液内科の魅力とは？：
診断から治療まで、移植や新規治療を含めて全て自身で行えること、またたとえ診断時に重篤な症例でも、経過次第で治癒を目指せるなど、その治療効果や展開の劇的さ、などの声が血液内科臨床医から良く聞かれます。
これに加えて、私たちはBed（臨床）とBench（研究）の距離が非常に近い、という点を強調したいと思います。 -
この20年間の血液内科診療の世界は、新規分子標的治療の相次ぐ登場とそのいち早い実践の舞台であり、ADCを含む各種抗体薬、チロシンキナーゼ阻害薬、プロテアソーム阻害薬、免疫チェックポイント治療、BiTE、CAR-Tなど、がん診療を行う内科医として、それまで想像もしないようなインパクトの連続でした。振り返るとこれらの治療法は、そのコンセプトが生まれてから、驚くほどのスピードでBenchからBedへ届けられています。
私たちは血液内科臨床医であり、日々の臨床の中で基礎的研究に費やすことのできる時間は限られます。しかし、研究室で行う基礎研究の経験が、独自の臨床的なバックグラウンドと相まって、その医師の視野を大きく広げ、将来像に奥行きを与えることは言を俟たないと思います。 - 日々の実験、検討で見いだされるものは、一見すると小さいものがほとんどですが、そこに新たなひらめきと感性、鋭い着眼点が加われば、それを積み重ねることで10年後、20年後に、ある疾患の治療戦略を一変させてしまうような発見につながる可能性があります。そのような魅力に触れながら、私たちと一緒に、clinical scientistとしての自分を見出してみませんか。
- 東京医科歯科大学血液内科研究室は、旧第一内科時代に凝固・線溶学の権威であられた青木延雄名誉教授が導入された分子生物学的研究環境を基に、血液内科の診療科としての独立後、三浦修名誉教授（前主任教授）が主に造血器腫瘍のシグナル伝達機構の解析の分野で多くの業績を残され、たくさんの同門の先生方がご活躍されました。現在の研究室スタッフはそのご指導・薫陶を受けて育ち、各々のバックグラウンドを生かしつつ、多忙な診療業務の合間を縫うように、それでも常に新たな知見と方向性を目指して日夜奮闘しています。まだ実績も経験も不足している状況ではありますが、一人でも多くの若い研究者が加わって、さらなる発展と発信に力を合わせて頂ければ、研究室としてこの上ない喜びです。
- 私たち血液内科学研究室では、白血病・骨髄異形成症候群・悪性リンパ腫・多発性骨髄腫などの造血器腫瘍や、再生不良性貧血・発作性夜間ヘモグロビン尿症・血球貪食症候群などの造血不全の原因となる、細胞機能・染色体・遺伝子の異常や、その病態形成に関与する免疫担当細胞や微小環境、外的因子との相互作用について明らかにするとともに、それらの基礎的データと臨床経過との関連について解析する研究に従事しています。
- 特に造血器腫瘍領域では近年、腫瘍の起源となる細胞（Cell of Origin: COO）に基づく細分類と、染色体・遺伝子異常の解析法の革新により、疾患特異的治療の確立へ向けた大きな進歩があります。また生体が本来保持している抗腫瘍能のメカニズムの研究が進み、その強化を図るための新たな介入方法が次々と開発され、これらの成果が先に述べたように、新たな分子標的治療として次々に診療の場に登場しています。
- 私たちは現在、難治性の急性骨髄性白血病やB細胞性リンパ腫における新たな分子標的を確立する研究、また抗腫瘍薬に対する薬剤感受性の向上のための研究、さらにはリンパ球などの免疫担当細胞への遺伝子導入による抗腫瘍能の強化やその制御に関わる研究などに注力して、活動を進めています。ここではその内容の一部を紹介します。
- 大学院への進学を検討される方は、研究室責任者の雁金または秋山までご連絡ください。
研究の概要
分子標的療法や免疫療法の導入により、造血器腫瘍の予後は劇的に改善しました。しかし未だに治療が困難である予後不良な造血器腫瘍は多く存在します。私どもの研究室では、難治性造血器腫瘍の予後を改善すべく、それぞれの研究者がこれまでに行ってきた内容を基礎に、チームとして以下のテーマに沿って研究を進めています。特色としては「患者検体」や「臍帯血由来造血幹細胞」を使った細胞生物学的研究（wet研究）を中心に行っており、血液内科の研究室として、臨床に則した知見の創出を目指しております。
1. 腫瘍不均一性・競合
① 骨髄系腫瘍
急性骨髄性白血病は、造血幹細胞が初期変異・後期変異と段階的に遺伝子変異を獲得することで発症します。初期に生じる変異はDNMT3A、TET2、ASXL1に代表され、これらの変異を獲得した造血幹細胞は前白血病幹細胞と呼ばれます。その後、細胞増殖に関連する後期遺伝子変異を獲得することで、急性骨髄性白血病へと進展します。このように、多段階的に変異が蓄積されるため、白血病細胞集団は不均一性を示し、この腫瘍内不均一性が予後不良因子の一つと考えられています。私どもは、初期変異遺伝子であるDNMT3Aに着目し、患者由来の前白血病幹細胞および白血病幹細胞において遺伝子変異修復を行ったところ、DNMT3A変異は白血病幹細胞の維持には必須ではないことを見出しました（文献1）。また、白血病細胞の不均一性は細胞競合を生み出し、そこから生じる細胞周期不活性集団がインターフェロンシグナルにより制御され、化学療法抵抗性を示すことを見出し（文献2）、エピジェネティック因子を標的として細胞周期を活性化させることで白血病幹細胞の化学療法感受性を改善できる可能性を報告しました（文献3）。私どもは、これらの知見をさらに発展させるため、腫瘍不均一性および細胞競合に着目した研究を進めています。
② B細胞腫瘍
原発性硝子体網膜リンパ腫は、腫瘍が硝子体・網膜・視神経に限局する稀な疾患ですが、高率に中枢神経系（脳・脊髄）へ進展し、予後不良となる難治性造血器腫瘍です。私どもは治療成績の改善を目的として、臨床的予後不良因子の同定を行い、両眼発症などが中枢神経進展の独立したリスク因子であることを明らかにしました。さらに、中枢神経進展予防として大量メトトレキサート療法を導入することで、その進展リスクを有意に低減できることを報告しました（文献4）。続いて、網羅的遺伝子解析により、ETV6欠失およびPRDM1異常が強力な中枢神経進展予測マーカーとなることを明らかにしました（文献5）。また、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫の活性化B細胞型（ABCタイプ）は、NF-κB経路の恒常的活性化などを背景に標準治療抵抗性を示す予後不良な一群ですが、細胞内キナーゼであるTPL2がMYD88およびIKKを介して活性化され、NF-κB経路とJAK/STAT3経路の双方を統合的に制御することで腫瘍形成を促進していることを突き止めました（文献6）。これらの知見を基盤として、現在はB細胞腫瘍の起源、すなわち前リンパ腫状態の解明や、難治性リンパ腫の予後改善を目指した研究を進めています。
2. 代謝による幹細胞性制御
造血幹細胞はすべての血液細胞の源であり、その機能は精密に制御されています（文献7・8）。その中でも、代謝制御を介した幹細胞性の維持・調節は、重要な研究分野の一つとなっています。私どもは、移植後や抗がん剤投与後などのストレス造血時に、プリン代謝を介して造血幹前駆細胞の増殖が制御されることを見出しました（文献9）。また、造血幹細胞のみならず、造血器腫瘍においても代謝を標的とした治療法の開発が進んでいます。急性骨髄性白血病においては、細胞膜リン脂質の過酸化を介した非アポトーシス性プログラム細胞死である「フェロトーシス」の誘導が、従来治療とは異なる分子機序により抗白血病効果を発揮し、新たな治療法となる可能性を報告しました（文献10）。今後も、造血幹前駆細胞および急性骨髄性白血病幹細胞について、代謝という観点から研究を進めてまいります。
3. 造血幹細胞・遺伝子編集
急性骨髄性白血病や骨髄異形成症候群は、造血幹細胞を発症母地として生じる疾患であり、正常造血幹細胞における自己複製能や多分化能の規定因子を探索することは非常に重要です。私どもはこれまでに、上述の代謝制御に加え、幹細胞老化（文献11）やT細胞分化（文献12）に関する研究成果を報告してきました。また、血液細胞からiPS細胞への直接初期化法を見出し（文献13）、iPS細胞から機能的な胸腺上皮細胞を誘導する技術開発を行うなど（文献14）、造血および再生医療分野の研究に従事してきました。 さらに、遺伝子編集技術の進展に伴い、臨床分野・基礎研究の双方でその需要が高まっています。特に先天性疾患に対して、遺伝子修復を行った自家造血幹細胞を用いて治療する遺伝子治療は、欧米ではすでに上市され、通常診療に組み込まれています。私どものように「ヒト細胞」を主に用いて研究するグループにとっても、遺伝子編集技術は研究を進める上で極めて重要な技術です。私どもはこれまでに、アデノ随伴ウイルスを用いた精密な遺伝子編集法について報告しており（文献15）、今後も自らの研究、さらには臨床応用へとつなげるため、遺伝子編集技術の改良を目指してまいります。
4. リバーストランスレーショナル研究
実験で得られた知見を臨床に繋げていく研究のことをトランスレーショナル研究と呼びますが、臨床で実際に経験した疑問を実験で解決していく研究を、リバーストランスレーショナル研究と呼びます。これまでの例として、菌状息肉症（皮膚T細胞リンパ腫）の経過中に極めて稀な中枢神経転移を来した症例において、皮膚病変と中枢神経病変のペア標本を用いた網羅的遺伝子解析を実施しました。その結果、両病変に共通する起源（ドライバー変異）を証明するとともに、中枢神経進展に関わる付加的なゲノム異常を特定し、本病態における包括的な遺伝子解析として報告を行いました（文献16）。我々はこの視点を重要視しており、研究室内のスタッフのみならず、病棟スタッフや若手医師の臨床上の疑問を答えるべく、チームで解決に臨んでいます。
【血液内科学のスタッフ】
雁金大樹（研究室責任者）
秋山弘樹（骨髄系腫瘍関連）
吉藤康太（B細胞腫瘍関連）
岡部基人（造血幹細胞関連）
【血液内科学外のスタッフ】
臨床検査医学：野上彩子（造血不全関連）
がんゲノム：青山慧（CAR-T療法関連）
輸血細胞治療センター：本村鷹多郎（B細胞腫瘍関連）
【ラボマネージャー・技術員】
2名
【学生】
博士課程大学院生5名、他大学研究協力学生2名、プロジェクトセメスター（東京科学大学医学部生）毎年1-2名
1) Köhnke T*, Karigane D* (equal contribution), Hilgart E, Fan AC, Kayamori K, Miyauchi M, Collins CT, Suchy FP, Rangavajhula A, Feng Y, Nakauchi Y, Martinez-Montes E, Fowler JL, Loh KM, Nakauchi H, Koldobskiy MA, Feinberg AP, Majeti R. DNMT3A R882H Is Not Required for Disease Maintenance in Primary Human AML but Is Associated with Increased Leukemia Stem Cell Frequency. Cancer Discovery. 2026 Mar 2;16(3):592-610.
2) Karigane D* (co-corresponding author), Fan AC*, Nishimura T, Kayamori K, Nakauchi Y, Köhnke T, Rangavajhula A, Ediriwickrema A, Benard BA, Thomas R, Zhao F, Stafford M, Suchy FP, Fowler JL, Chao MP, Zhang TY, Loh KM, Nakauchi H, Majeti R. Intra-Leukemic Interferon Signaling Suppresses Expansion and Mediates Chemoresistance in Human AML. Blood Cancer Discovery. 2026 Jan 12;7(1):68-84.
3) Akiyama H*, Nishida Y*, Chang KH, Bedoy AD, Muftuoglu M, Ma W, Basyal M, Hirschi Z, Honma D, Tsutsumi S, Wang J, Zhang W, Huang X, Rampal RK, Oluwole OO, Bixby DL, Daver NG, Andreeff M. Dual targeting of EZH2 and EZH1 drives exit of leukemia stem cells from quiescence and potentiates chemotherapy in acute myeloid leukemia. Blood Cancer Journal. 2025 Apr 24;15(1):76.
4) Motomura Y*, Yoshifuji K* (equal contribution, corresponding author), Tachibana T, Takase H, Arai A, Tanaka K, Okada K, Nogami A, Umezawa Y, Sakashita C, Yamamoto M, Mori T, Nagao T. Clinical factors for central nervous system progression and survival in primary vitreoretinal lymphoma. British Journal of Haematology. 2024 Apr;204(4):1279-1287.
5) Yoshifuji K (corresponding author), Sadato D, Toya T, Motomura Y (corresponding author), Hirama C, Takase H, Yamamoto K, Harada Y, Mori T, Nagao T. Impact of genetic alterations on central nervous system progression of primary vitreoretinal lymphoma. Haematologica. 2024 Nov 1;109(11):3641-3649.
6) Yoshifuji K, Motomura Y, Saito M, Kawade G, Watabe S, Yamamoto K, Soejima M, Nogami A, Aoyama S, Mori T, Nagao T. Tumor progression locus 2, a new potential prognostic factor and therapeutic target in activated B-cell-like diffuse large B-cell lymphoma. Blood Cancer Journal. 2025 May 16;15(1):95.
7) Karigane D (corresponding author), Takubo K. Metabolic regulation of hematopoietic and leukemic stem/progenitor cells under homeostatic and stress conditions. International Journal of Hematology. 2017 Jul;106(1):18-26.
8) Akiyama H, Carter BZ, Andreeff M, Ishizawa J. Molecular Mechanisms of Ferroptosis and Updates of Ferroptosis Studies in Cancers and Leukemia. Cells. 2023 Apr 11;12(8):1128.
9) Karigane D, Kobayashi H, Morikawa T, Ootomo Y, Sakai M, Nagamatsu G, Kubota Y, Goda N, Matsumoto M, Nishimura EK, Soga T, Otsu K, Suematsu M, Okamoto S, Suda T, Takubo K. p38α Activates Purine Metabolism to Initiate Hematopoietic Stem/Progenitor Cell Cycling in Response to Stress. Cell Stem Cell. 2016 Aug 4;19(2):192-204.
10) Akiyama H, Zhao R, Ostermann LB, Li Z, Tcheng M, Yazdani SJ, Moayed A, Pryor ML 2nd, Slngh S, Baran N, Ayoub E, Nishida Y, Mak PY, Ruvolo VR, Carter BZ, Schimmer AD, Andreeff M, Ishizawa J. Mitochondrial regulation of GPX4 inhibition-mediated ferroptosis in acute myeloid leukemia. Leukemia. 2024 Apr;38(4):729-740.
11) Sorimachi Y*, Karigane D* (equal contribution, co-corresponding author), Ootomo Y*, Kobayashi H, Morikawa T, Otsu K, Kubota Y, Okamoto S, Goda N, Takubo K. p38α plays differential roles in hematopoietic stem cell activity dependent on aging contexts. Journal of Biological Chemistry. 2021 Jan-Jun;296:100563.
12) Karigane D* (Co-corresponding author), Haraguchi M, Toyama-Sorimachi N, Nishimura EK, Takubo K. Mitf is required for T cell maturation by regulating dendritic cell homing to the thymus. Biochemical and Biophysical Research Communications. 2022 Mar 12;596:29-35.
13) Okabe M, Otsu M, Ahn DH, Kobayashi T, Morita Y, Wakiyama Y, Onodera M, Eto K, Ema H, Nakauchi H. Definitive proof for direct reprogramming of hematopoietic cells to pluripotency. Blood. 2009 Aug 27;114(9):1764-7.
14) Okabe M, Ito S, Nishio N, Tanaka Y, Isobe K. Thymic Epithelial Cells Induced from Pluripotent Stem Cells by a Three-Dimensional Spheroid Culture System Regenerates Functional T Cells in Nude Mice. Cellular Reprogramming. 2015 Oct;17(5):368-75.
15) Suchy FP*, Karigane D* (equal contribution), Nakauchi Y, Higuchi M, Zhang J, Pekrun K, Hsu I, Fan AC, Nishimura T, Charlesworth CT, Bhadury J, Nishimura T, Wilkinson AC, Kay MA, Majeti R, Nakauchi H. Genome engineering with Cas9 and AAV repair templates generates frequent concatemeric insertions of viral vectors. Nature Biotechnology. 2025 Feb;43(2):204-213.
16) Nakata Y, Ouchi F, Yoshifuji K, Sadato D, Yamamoto K, Kawase Y, Mori T. Comprehensive Genetic Analysis of Central Nervous System Involvement in Mycosis Fungoides: A Case Report. eJHaem. 2025 Aug 1;6(4):e70118.
