研究概要

ミトコンドリアと小胞体の接着点はMitochondria-associated ER membrane (MAM)と呼ばれ、Ca2+の受け渡しや脂質代謝に関する物質輸送に重要の役割を果たすと考えられている。小胞体とミトコンドリアを繋ぐ架橋タンパク質として、ミトコンドリアの融合促進因子であるMitofusin2 (Mfn2)が同定されているが、生体内におけるMAM の構造や構成する分子ついては不明な点が多い。私たちはミトコンドリア外膜に局在する膜型E3 ユビキチンリガーゼであるMITOLを同定し、MITOLがMfn2をユビキチン化することにより分解ではなくMfn2の重合を促進してMAM を誘導することを明らかにした（Sugiura et al., Mol. Cell 2013）。その後、マウスの脳を用いて三次元走査電子顕微鏡（3D-SEM）によりミトコンドリアと小胞体の形態を立体的に構築して、MITOLが生体内においてもMAMの構築に必須であることを示した（Nagashima et al., Life Sci. Alliance 2019）。さらにMITOLがMAMを足場にして小胞体ストレスセンサーであるIREαと特異的に会合し、IREαによる細胞死シグナルを抑制することを示し、MAMが小胞体ストレス制御の足場であることを示すと共に、ミトコンドリアと小胞体が相互に質的制御を担っていることを示した（下図）（Takeda et al. EMBO J. 2019）。今後、MAMの構造実態と生理機能との関連について詳細な解析を行い、MAMの破綻と疾患との関連を明らかにしたい。

小胞体ストレス時における細胞死スイッチのモデル図

代表的な原著論文

1. Nagashima, S., Takeda, K., Ohno, N., Ishido, S., Aoki, M., Saitoh, Y., Takada, T., Tokuyama, T., Sugiura, A., Fukuda, T., Matsushita, N., Inatome, R., and Yanagi, S. (2019) MITOL deletion in the brain impairs mitochondrial structure and ER tethering leading to oxidative stress. Life Sci. Alliance 2, e201900308.
2. Takeda, K., Nagashima, S., Shiiba, I., Uda, A., Tokuyama, T., Ito, N., Fukuda, T., Matsushita, N., Ishido, S., Iwawaki, T., Uehara, T., Inatome, R., and Yanagi, S. (2019) MITOL prevents ER stress-induced apoptosis by IRE1alpha ubiquitylation at ER-mitochondria contact sites. EMBO J., e100999.
3. Sugiura, A., Nagashima, S., Tokuyama, T., Amo, T., Matsuki, Y., Ishido, S., Kudo, Y., McBride, H. M., Fukuda, T., Matsushita, N., Inatome, R., and Yanagi, S. (2013) MITOL regulates endoplasmic reticulum-mitochondria contacts via mitofusin2. Mol. Cell 51, 20-34.
4. Yonashiro, R., Kimijima, Y., Shimura, T., Kawaguchi, K., Fukuda, T., Inatome, R., and Yanagi, S. (2012) Mitochondrial ubiquitin ligase MITOL blocks S-nitrosylated MAP1B-light chain 1-mediated mitochondrial dysfunction and neuronal cell death. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 109, 2382-2387.
5. Yonashiro, R., Ishido, S., Kyo, S., Fukuda, T., Goto, E., Matsuki, Y., Ohmura-Hoshino, M., Sada, K., Hotta, H., Yamamura, H., Inatome, R., and Yanagi, S. (2006) A novel mitochondrial ubiquitin ligase plays a critical role in mitochondrial dynamics. EMBO J. 25, 3618-3626.

総説

1. 椎葉一心, 柳茂 (2020) MITOL研究から見えた新たな分子病態と創薬. 遺伝子医学MOOK「ミトコンドリアと病気」35, 204-209.
2. Takeda, T. and Yanagi, S. (2019) Mitochondrial retrograde signaling to the endoplasmic-reticulum regulates unfolded protein responses. Mol. Cell. Oncolo. 6, e1659078.
3. 吉村知久, 徳山剛士, 柳茂 (2019) MITOL活性化薬による抗老化作用. 実験医学増刊「ミトコンドリアと疾患・老化」37, 210-216. この号は柳が編集を担当した