研究概要

ミトコンドリアと小胞体の接着点はMitochondria-associated ER membrane (MAM)と称され、Ca²⁺の受け渡しや脂質代謝に関する物質輸送に重要の役割を果たすと考えられている。小胞体とミトコンドリアを繋ぐ架橋タンパク質として、ミトコンドリアの融合促進因子であるMitofusin2 (Mfn2)が同定されているが、生体内におけるMAM の構造や構成する分子ついては不明な点が多い。私たちはミトコンドリアに局在するE3 ユビキチンリガーゼであるMITOLを同定し、MITOLがMfn2をユビキチン化することにより分解ではなくMfn2の重合を促進してMAM を誘導することを明らかにした。そこで今回、マウスの脳を用いて三次元走査電子顕微鏡（3D-SEM）によりミトコンドリアと小胞体の形態を立体的に構築して、MAMの構造実態の解明を目指す。また、神経特異的にMITOL欠損マウスを樹立して、生体内におけるミトコンドリアと小胞体の形態異常の有無、およびMAMの構造の破綻を明らかにして、ミトコンドリア機能に及ぼす影響について細胞および個体レベルで解析し、MAMの異常が認知症やアルツハイマー病等の病態に及ぼす影響を明らかにしたい。

代表的な原著論文

1. Fukuda T., Nagashima S., Abe T., Kiyonari H., Inatome R. and Yanagi, S. (2016) Rescue of CAMDI deletion-induced delayed radial migration and psychiatric behaviors by HDAC6 inhibitor. EMBO. Rep. 17, 1785-1798
2. Sugiura A., Nagashima S., Tokuyama T., Amo T., Matsuki Y., Ishido S., Kudo Y., McBride H M., Fukuda T., Matsushita N., Inatome R. and Yanagi S. (2013) MITOL regulates endoplasmic reticulum-mitochondria contacts via mitofusin2. Mol. Cell 51, 20-34
3. Yonashiro R., Kimijima Y., Shimura T., Kawaguchi K., Fukuda T., Inatome R. and Yanagi S. (2012) Mitochondrial ubiquitin ligase MITOL blocks S-nitrosylated MAP1B-light chain 1-mediated mitochondrial dysfunction and neuronal cell death. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 109, 2382-2387
4. Yonashiro R., Ishido S., Kyo S., Fukuda T., Goto E., Matsuki Y., Ohmura-Hoshino M., Sada K., Hotta H., Yamamura H., Inatome R. and Yanagi S. (2006) A novel mitochondrial ubiquitin ligase plays a critical role in mitochondrial dynamics. EMBO J. 25, 3618-3626
5. Qin Q., Inatome R., Hotta A., Kojima M., Yamamura H., Hirai H., Yoshizawa T., Tanaka H., Fukami K. and Yanagi S. (2006) A novel GTPase, CRAG, mediates promyelocytic leukemia protein-associated nuclear body formation and degradation of expanded polyglutamine protein. J. Cell Biol. 172, 497-504

総説

1. 武田啓佑、柳茂. (2016) 小胞体-ミトコンドリア接触場の形成制御とアルツハイマー病. 医学のあゆみ 260(1), 24-30
2. Nagashima S., Tokuyama T., Yonashiro R., Inatome R. and Yanagi S. (2014) Roles of mitochondrial ubiquitin ligase MITOL/MARCH5 in mitochondrial dynamics and diseases. J. Biochem. 155, 273-279
3. 武田啓佑, 徳山剛士, 長島駿, 柳茂. (2015) ミトコンドリアダイナミクスの制御シグナルと疾患. 実験医学 33(10), 93-98
4. 長島駿, 柳茂. (2014) MITOLによるミトコンドリアダイナミクス制御と破綻による疾患. 生化学 86, 63-67
5. 杉浦歩, 柳茂. (2012)ミトコンドリアダイナミクスとその破綻による神経疾患. 実験医学 30, 1384-1389