研究概要

これまで小胞体のレドックス環境はサイトゾルと比べ、一様に酸化的と言われてきた。このような酸化的環境は、リボソームから合成された新生ポリペプチドの酸化的フォールディングには有利な環境と言える。我々は、酸化的環境の小胞体内腔において、ジスルフィド還元酵素ERdj5を発見した（Ushioda et al., Science 2008）。これまで必要ないとされてきた小胞体の還元活性はタンパク質品質管理（Hagiwara et al., Mol. Cell, 2011, Ushioda et al., Mol. Biol. Cell 2013）、カルシウム恒常性（Ushioda et al., PNAS 2016）に深く関与しており、小胞体恒常性維持への必要性が次々と明らかにされてきた。しかし、タンパク質品質管理においてもカルシウム恒常性においても、酸化と還元の相反する制御が行われており、レドックス環境は「酸化反応の場」と「還元反応の場」とが空間的に区別されるべきである。当該研究課題では、これまで全く一様と信じられてきた小胞体内腔のレドックス環境において、局所的かつ特異的なレドックスゾーンを見出すことを目的とし、そのレドックス環境に則した恒常性維持機構を解明したいと考えている。また、なぜそのようなレドックスゾーンが形成されるのか、その形成メカニズムの解明を目的とする。

代表的な原著論文

1. Ushioda, R., Hoseki, J., Araki, K., Jansen, G., Thomas, D. Y., and Nagata, K. (2008) ERdj5 is required as a disulfide reductase for degradation of misfolded proteins in the ER. Science 321, 569-572
2. Hagiwara, M., Maegawa, K., Suzuki, M., Ushioda, R., Araki, K., Matsumoto, Y., Hoseki, J., Nagata, K., and Inaba, K. (2011) Structural basis of an ERAD pathway mediated by the ER-resident protein disulfide reductase ERdj5. Mol Cell 41, 432-444
3. Ushioda, R., Hoseki, J., and Nagata, K. (2013) Glycosylation-independent ERAD pathway serves as a backup system under ER stress. Mol Biol Cell 24, 3155-3163
4. Kawasaki, K., Ushioda, R., Ito, S., Ikeda, K., Masago, Y., and Nagata, K. (2015) Deletion of the collagen-specific molecular chaperone Hsp47 causes endoplasmic reticulum stress-mediated apoptosis of hepatic stellate cells. The Journal of biological chemistry 290, 3639-3646
5. Ushioda, R., Miyamoto, A., Inoue, M., Watanabe, S., Okumura, M., Maegawa, K.-i., Uegaki, K., Fujii, S., Fukuda, Y., Umitsu, M., Takagi, J., Inaba, K., Mikoshiba, K., and Nagata, K. (2016) Redox-assisted regulation of Ca2+ homeostasis in the endoplasmic reticulum by disulfide reductase ERdj5. Proceedings of the National Academy of Sciences 113, E6055-E6063

総説

1. Hoseki, J., Ushioda, R., and Nagata, K. (2010) Mechanism and components of endoplasmic reticulum-associated degradation. Journal of biochemistry 147, 19-25
2. Ushioda, R., and Nagata, K. (2011) The endoplasmic reticulum-associated degradation and disulfide reductase ERdj5. Methods in enzymology 490, 235-258
3. 潮田　亮、永田　和宏
   実験医学、Vol.32、No.14、2201-2207 (2014)
4. 潮田　亮、永田　和宏
   別冊医学のあゆみ「レドックスUPDATE」、59-63 (2015)
5. 潮田　亮
   実験医学増刊号「レドックス疾患学」、79-86（2018）