研究概要

皮質脊髄路は随意運動を担う神経回路で、中枢神経系の中で最も長い軸索を有する。遺伝性痙性対麻痺(Hereditary spastic paraplegia, HSP)は、皮質脊髄路の運動神経が損傷する軸索変性症で、その原因としてSpastic paraplegia genes (SPGs)の変異が知られている。SPGsはヘアピンドメインを有する小胞体(ER)膜構造制御タンパク質をコードしているが、近年SPGタンパク質のER-後期エンドソーム（LE）間膜接触部位(Membrane contact sites、MCSs)における役割が示唆されている。われわれが発見したプロトルーディン(Protrudin)は細胞内輸送を制御するER膜タンパク質で、神経軸索伸長を促進し[Shirane, Science, 2006]、その変異はHSPの原因となる[Hashimoto, J. Biol. Chem., 2014]。さらにプロトルーディン複合体がER-LE間MCSs繋留に中心的な役割を果たすことが明らかにされている [Raiborg, Nature, 2015]。近年、光学技術の開発とMCSs繋留タンパク質の相次ぐ発見によりMCSs研究は急速に進展しているが、その個体における生理機能には未知の部分が多い。そこで本研究では、ER膜構造とER-LE MCSsが、神経系の恒常性維持にどのように関与しているのか、分子・細胞・個体レベルで明らかにし、軸索変性の発症機構の解明を目指す（図）。

図　神経軸索変性症とER-LE MCSs複合体との関連

代表的な原著論文

1. Ohnishi, T., Shirane, M.*, and Nakayama, K. I. (2017) SRRM4-dependent neuron-specific alternative splicing of protrudin transcripts regulates neurite outgrowth. Sci. Rep. 12, 709-719 (*Co-correspondence)

2. Hashimoto, Y., Shirane, M.^#*, Matsuzaki, F., Saita, S., Ohnishi, T., and Nakayama, K. I. (2014) Protrudin regulates endoplasmic reticulum morphology and function associated with the pathogenesis of hereditary spastic paraplegia. J. Biol. Chem. 289, 12946-12961 (^#Co-first author, *Co-correspondence)

3. Saita, S., Shirane, M.*, and Nakayama, K. I. (2013) Selective escape of proteins from mitochondria during mitophagy. Nature Commun. 4, 1410-1423 (*Co-correspondence)

4. Shirane, M. and Nakayama, K. I. (2006) Protrudin induces neurite formation by directional membrane trafficking. Science 314, 818-821

5. Shirane, M. and Nakayama, K. I. (2003) Inherent calcineurin inhibitor FKBP38 targets Bcl-2 to mitochondria and inhibits apoptosis. Nature Cell Biol. 5, 28-37

総説

1. Shirane, M. (2019) Roles of protrudin at interorganelle membrane contact sites. Proc. Jpn. Acad., Ser. B, 95, 312-320

2. Shirane, M. and Nakayama, K. I. (2014) Mitochondria: FKBP38 and mitochondrial degradation. Int. J. Bioc. Cell Biol. 51, 19-22

3. 白根道子 (2015) 膜コンタクト部位によるエンドソーム輸送の制御機構. 細胞工学 34: 1080-1085