研究概要

マクロファージや好中球、樹状細胞などの免疫細胞は、Nod-like receptorをはじめとする細胞内受容体を発現しており、微生物由来リガンドや内因性のアラーミンおよび異常代謝産物などを検知する。細胞内受容体がこれらの異物を認識すると、アダプター分子やタンパク分解酵素カスパーゼ1と会合することでインフラマソームと呼ばれるタンパク複合体を形成し、炎症性サイトカインであるIL-1β、IL-18の分泌やプログラム細胞死パイロトーシスなど多彩な炎症応答を惹起する。この自然免疫応答の制御には、オルガネラが深く関与することがこれまでの研究から明らかにされており、例えば、インフラマソームアダプター分子は定常時においてミトコンドリアに局在すると報告されている。インフラマソームが活性化するとこのアダプター分子は劇的な局在変化を引き起こし、核の近傍で凝集体を形成する (図参照)。この凝集体はカスパーゼ1をリクルートして効率的に炎症を増幅させるプラットフォームとして機能することから、インフラマソームを介した炎症応答にはミトコンドリアと核周辺のオルガネラとの連携が必要になると考えられる。本研究では、インフラマソーム関連分子とオルガネラとの相互作用に着目して、炎症増幅に至る新たな“ミトコンドリア－中心体間の連携ゾーン”を検証し、その形成機序を解明することを目指す。

代表的な原著論文

1. *Hara H, Seregin SS, Yang D, Fukase K, Chamaillard M, Alnemri ES, Inohara N, Chen GY, *Núñez G. (2018) The NLRP6 inflammasome recognizes lipoteichoic acid and regulates Gram-positive pathogen infection. Cell 175, 1651-1664.
2. Sakamoto K, Kim YG, Hara H, Kamada N, Caballero-Flores G, Tolosano E, Soares MP, Puente JL, Inohara N, *Núñez G. (2017) IL-22 controls heme/Iron-dependent nutritional immunity against systemic bacterial infections. Sci. Immunol. 2, eaai8371.
3. Conos SA, Chen KW, De Nardo D, Hara H, Whitehead L, Núñez G, Masters SL, Murphy JM, Schroder K, Vaux DL, Lawlor KE, Lindqvist LM, *Vince JE. (2017) Active MLKL triggers the NLRP3 inflammasome in a cell-intrinsic manner. Proc. Natl. Acad. Sci. U S A. 114, 961-969
4. Hara H, Tsuchiya K, Kawamura I, Fang R, Hernandez-Cuellar E, Shen Y, Mizuguchi J, Schweighoffer E, Tybulewicz V, *Mitsuyama M. (2013) Phosphorylation of the adaptor ASC acts as a molecular switch that controls the formation of speck-like aggregates and inflammasome activity. Nat. Immunol. 14, 1247-1255.
5. Hara H, Tsuchiya K, Nomura T, Kawamura I, Shoma S, *Mitsuyama M. (2008) Dependency of caspase-1 activation induced in macrophages by Listeria monocytogenes on cytolysin, listeriolysin O, after evasion from phagosome into the cytoplasm. J. Immunol. 180, 7859-7868.

総説

1. He Y, Hara H, *Núñez G. (2016) Mechanism and Regulation of NLRP3 Inflammasome Activation. Trends Biochem. Sci. 41, 1012-1021.
2. *Tsuchiya K, Hara H. (2014) The inflammasome and its regulation. Crit. Rev. Immunol. 34, 41-80.