肥大型心筋症の新たな原因遺伝子を発見FINDING / PRESS
－心臓肥大の新たなメカニズムの解明で治療法の開発に道－
木村彰方教授らの研究成果がアメリカ心臓病学会誌に掲載されました。
「心筋症の新規原因遺伝子の発見」
有村卓郎助教、木村彰方教授等 （難治病態研究部門分子病態分野）
- "Cardiac ankyrin repeat protein gene(ANKRD1) mutations in hypertrophic cardiomyopathy."
Arimura T, Bos MJ, Sato A,Kudo T, Okamoto H, NIshi H, Harada H, Koga Y, Moulik M, Doi YL,Towbin JA, Ackerman MJ, Kimura A.
J Am Coll Cardiol 2009;54(4):334-342 - "ANKRD-the gene encoding cardiac ankyrin repeat protein-is a novel dilated cardiomyopathy gene."
Moulik M, Vatta M, Witt SH, Alora AM, Murphy RT, McKenna WJ, Briek A, Oka K, Labeit S, Bowles NE, Arimura T, Kimura A, Towbin JA.
J Am Coll Cardiol 2009;54(4):325-333
特発性心筋症は、原因不明の心室筋機能異常による突然死や心不全を来たす疾患であり、心室の肥大と拡張障害を来たす肥大型心筋症（HCM）と心室の拡大と収縮障害を来たす拡張型心筋症（DCM）があります。これらはいずれも厚生労働省の特定疾患に指定される難病ですが、家族性発症を認めることがあり、これまでの研究で、心筋収縮を担うサルコメアを構成する要素（ミオシン重鎖など）もしくはZ帯を構成する要素（テレトニンなど）の遺伝子異常が原因となることが判明しています。しかしながら、これらの原因遺伝子を調べても異常が発見されるのは家族性HCM患者で約50%、家族性DCM患者で20%程度に過ぎず、さらに別の原因遺伝子があると考えられていました。
我々は、高知大学医学部、国立札幌西病院、久留米大学医療センター、米国Mayo Clinic循環器科、Baylor医科大学小児循環器科などとの共同研究によって、既知の原因遺伝子に変異が見つからないHCM患者を対象として、心筋での遺伝子発現制御に関わるCARPの変異を探索し、3種の変異（P52A、T123M、I280V）を見出しました。CARPは心不全時などの伸展された心筋細胞において細胞質から核内に移行する転写関連因子であり、心不全状態における心筋細胞の代償機能（伸展に対して肥大反応を生じるストレッチ反応）に重要な役割を果たしていると考えられています。そこで、正常または変異CARP遺伝子をラット心筋細胞に導入して検討したところ、正常CARPは核から細胞質、ことにZ帯やI帯に移行するのに対して、変異CARPは核内や核膜周辺にも局在していました（下図）。
我々は、高知大学医学部、国立札幌西病院、久留米大学医療センター、米国Mayo Clinic循環器科、Baylor医科大学小児循環器科などとの共同研究によって、既知の原因遺伝子に変異が見つからないHCM患者を対象として、心筋での遺伝子発現制御に関わるCARPの変異を探索し、3種の変異（P52A、T123M、I280V）を見出しました。CARPは心不全時などの伸展された心筋細胞において細胞質から核内に移行する転写関連因子であり、心不全状態における心筋細胞の代償機能（伸展に対して肥大反応を生じるストレッチ反応）に重要な役割を果たしていると考えられています。そこで、正常または変異CARP遺伝子をラット心筋細胞に導入して検討したところ、正常CARPは核から細胞質、ことにZ帯やI帯に移行するのに対して、変異CARPは核内や核膜周辺にも局在していました（下図）。
我々は、高知大学医学部、国立札幌西病院、久留米大学医療センター、米国Mayo Clinic循環器科、Baylor医科大学小児循環器科などとの共同研究によって、既知の原因遺伝子に変異が見つからないHCM患者を対象として、心筋での遺伝子発現制御に関わるCARPの変異を探索し、3種の変異（P52A、T123M、I280V）を見出しました。CARPは心不全時などの伸展された心筋細胞において細胞質から核内に移行する転写関連因子であり、心不全状態における心筋細胞の代償機能（伸展に対して肥大反応を生じるストレッチ反応）に重要な役割を果たしていると考えられています。そこで、正常または変異CARP遺伝子をラット心筋細胞に導入して検討したところ、正常CARPは核から細胞質、ことにZ帯やI帯に移行するのに対して、変異CARPは核内や核膜周辺にも局在していました（右図）。
すなわち、HCM関連変異CARPは、心筋が伸展状態になくても一部が核内に移行してることから、ストレッチ反応が亢進した状態にあり、このため心肥大を生じると考えられました（発表論文1）。
一方、DCM患者の解析では、HCM患者に見出されたものと異なるCARP変異を3種類（P105S、V107L、M184I）発見しました。DCM関連CARP変異は、HCM関連変異の場合とは異なり、いずれもが細胞内での分布異常は示しませんでしたが、タリンなどの細胞質タンパクとの結合性が減弱していました。また、変異CARPは心筋細胞を伸展した際の遺伝子発現パターンを変化させました（発表論文2）。これらのことから、心筋症患者に見出されたCARP変異は、それぞれが異なった機能異常をもたらし、その結果、HCMとDCMというまったく異なる2つの原因不明の心筋疾患の病因となることが明らかとなりました。また、HCM、DCMともこれまで心筋の構造タンパクの異常によるとされていましたが、本研究は、細胞質と核の間を移動する転写関連因子（シャトリングタンパク）であるCARPの異常が心筋症の原因となること、すなわちこれまでとはまったく異なる病因概念を解明した画期的な発見です。
一方、DCM患者の解析では、HCM患者に見出されたものと異なるCARP変異を3種類（P105S、V107L、M184I）発見しました。DCM関連CARP変異は、HCM関連変異の場合とは異なり、いずれもが細胞内での分布異常は示しませんでしたが、タリンなどの細胞質タンパクとの結合性が減弱していました。また、変異CARPは心筋細胞を伸展した際の遺伝子発現パターンを変化させました（発表論文2）。これらのことから、心筋症患者に見出されたCARP変異は、それぞれが異なった機能異常をもたらし、その結果、HCMとDCMというまったく異なる2つの原因不明の心筋疾患の病因となることが明らかとなりました。また、HCM、DCMともこれまで心筋の構造タンパクの異常によるとされていましたが、本研究は、細胞質と核の間を移動する転写関連因子（シャトリングタンパク）であるCARPの異常が心筋症の原因となること、すなわちこれまでとはまったく異なる病因概念を解明した画期的な発見です。