Core Concepts
半導体技術とバイオ・医療の融合
ナノメーターサイズ、分子レベルを扱うことができる新たな技術の動きが急速に展開しつつあり、既存の学問分野の枠を超えてバイオ・医学分野と工学との融合が加速されています。 バイオトランジスタ技術は半導体微細加工技術を用いることにより集積化・高密度化が可能であり、反応を直接に電気信号に変換することができるので、定量性、簡便性に優れた解析を実現できます。 分子電荷の直接検出という既存技術とはまったく異なる原理に基づいており、蛍光検出のようにレーザーや光学系が不要であり、小型の生体分子解析システムを構築するのに有効です。 したがって、中・小病院や診療所など身近な医療機関で高度な医療を提供することができ、例えばDNA塩基配列の違いに基づく薬剤の有効性・副作用の個人差を簡便に調べることが可能となります。 訪問診療や在宅ケアでは患者の近くで検査・診断が行えるよう小型・簡便な検査装置が求められており、バイトランジスタの特徴を大きく活かすことができます。 一方、医用材料・製薬あるいは化粧品の分野では、動物実験の代替として培養細胞を用いた解析技術が重要になると考えられます。 培養細胞を用いた解析では、合成した新規化合物は貴重であるため、微量の試料でも解析可能であることが望ましく、反応場、検出場の微小化が必要です。 半導体と細胞を融合させた「細胞トランジスタ」は、これらのニーズに合致したシステムのキー技術になると考えます。 また、再生医療の分野では生体内にインプラントする細胞や組織の安全性の確認が求められています。患者の自家組織を用いるため、微量の組織の安全性を非侵襲で評価する必要があり、細胞トランジスタを用いて評価パラメーターを探索することにより、非侵襲の細胞評価が実現可能であります。 細胞生物学などの基礎科学分野では、バイオトランジスタではゲート絶縁膜表面近傍で生ずる電荷密度変化を検出できるため、膜タンパク質やトランスポーターの反応速度論的解析、細胞分化などに伴う電気現象のモニタリングなど新たな知見が得られると期待されます。 以上のようにバイオトランジスタはマイクロ・ナノテクノロジーとバイオ・医療分野の技術を融合させて実現されます。 マイクロ・ナノテクノロジーの精密に制御された微細加工技術、高精度計測技術と生物の持つ選択性の高い反応、分子認識をナノメーターから統合することにより、新たな学問領域の形成、新規産業創出を牽引すると考えます。
バイオトランジスタ
多くのバイオセンサ、バイオチップ、あるいは生体材料は、材料表面と生体分子・細胞・組織との相互作用を利用しており、目的に応じた材料表面の機能設計・制御が重要となります。 バイオトランジスタのゲート絶縁膜上において生体分子認識反応をデザインすることにより、解析対象に対する特異性を付与することができます。 固／液界面の化学修飾・ナノ構造創製により、基板表面における生体分子認識反応を効率的に行わせるナノ界面を創製します。 DNA、タンパク質、細胞など生体を構成する材料の機能と、半導体材料・デバイス機能との相互作用を明らかにし、生体分子とその機能を検出する原理、信号変換のメカニズムを明らかにすることが大切です。 また、バイオトランジスタの電位応答はゲート絶縁膜／溶液界面の電気二重層（Debye長）に大きく依存します。 Debye長の内部で誘起される電荷密度変化を検出できる一方、Debye長外部における電荷密度変化はカウンターイオンによりシールドされ、FETで検出することはできません。 Debye長は通常の電解液中では1nmから10nm程度であり、ゲート上に固定化される生体分子の大きさは数nmから10nm程度です。 ターゲット分子の大きさによってはDebye長を越える場合があり、緩衝液濃度と生体分子の大きさの最適化が重要となります。
IBB Journal Reports
- 三條舞，飯塚大介，松元亮，宮原裕二，“ボロン酸誘導体によるピロリン酸の選択的認識”, 生体材料工学研究所年報, 2014, 48, 26-29.
PDFで見る (1.24 MB) - 合田達郎，宮原裕二，“生体模倣界面が明かす炎症性蛋白質の分子動態”, 生体材料工学研究所年報, 2013, 47, 22-25.
PDFで見る (1.79 MB) - 合田達郎，宮原裕二，“吸着タンパク質の電荷検出と配向評価”, 生体材料工学研究所年報, 2012, 46, 16-19.
PDFで見る (2.06 MB) - 松元亮，宮原裕二，“自律型インスリン投与デバイスの開発―完全合成型の人工膵臓―”, 生体材料工学研究所年報, 2011, 45, 41-44.
PDFで見る (1.82 MB)
Research Topics
自律型インスリン投与デバイスの開発-完全合成型の人工膵臓-
糖尿病治療のための自律型インスリン投与システムを指向した、完全合成（非タンパク）型のグルコース応答性ゲルの創出を目指しています。 水中で解離したフェニルボロン酸（PBA）を体積相転移性の高分子ゲルネットワーク中に適当な割合で導入すると、グルコース濃度変化に応答した（解離平衡シフトに伴うイオン浸透圧変化によって）可逆的なゲルの体積相転移が引き起こされます。 このゲルにインスリンを内包しておけば、血糖値変化を追随したインスリンの供給制御が可能となります。 すなわち、高グルコース下で膨潤したゲルを低グルコース環境へ移すと、ゲル表面に「スキン層」と呼ばれる薄い脱水収縮層が生成します。 スキン層が形成されると、ゲル内部から外部へのインスリン分子の拡散が妨げられ、その放出量が著しく減少します。 また、スキン層はゲル表面近傍のみで生成し、しかも厚みが小さいため、再び環境中のグルコース濃度が増加すると、これが迅速に消失してインスリンの放出量が回復します。 PBAゲルは完全合成系（非タンパク材料）であり、従来の生体由来材料による「自律型インスリン投与デバイス」と異なり、タンパク変性による長期不安定性や強い免疫毒性といった課題を一手に解決するポテンシャルを有しています。
References
- A. Matsumoto et al., Angew. Chem. Int. Ed., 2012, 51(9), 2124. Check,
- B. Beier et al., Sensors, 2011, 11, 409. Check,
- A. Matsumoto et al., Chem. Commun. , 2010, 46, 2203. Check,
糖鎖シアル酸を計測する非侵襲な細胞診断
電界効果トランジスタ（FET）を用いた非侵襲・非標識計測可能な糖鎖検出デバイスを創出しました。 シアル酸は、糖鎖中に最も高頻度、かつ糖鎖末端に多く存在する分子であり、その密度や分布は、細胞の疾病（癌、転移、糖尿病、自己免疫病）、発生、分化など、様々な細胞現象と関係して変化することが知られています。 そこで、シアル酸分子を特異的に認識するフェニルボロン酸基含有化合物をFETゲート表面に固定化した「シアル酸認識トランジスタ」を構築し、ゲート上に播種した細胞から得られる電気信号を「細胞の状態」に対する相関指標として用いる検討をおこないました。 生理的なpH7.4付近においては、ゲート表面のフェニルボロン酸は非解離状態で存在し、その結果、シアル酸分子を特異的に認識します。 実験の結果、あらかじめ正常な細胞についての濃度-しきい値電圧(VT)プロファイルが得られれば、以後、既知の濃度の赤血球をゲート上に播種するだけで、そのシアル酸発現量がリアルタイムに求められることが示唆されました。 また、マウス黒色腫（B16-F10-Luc-G5）を肺に転移させた組織について転移度を定量的に評価できることが判明しました。 以上、フェニルボロン酸基とシアル酸分子との特異的な認識反応を利用した「シアル酸認識トランジスタ」を構築し、これにより、標識なしに、細胞に対して非侵襲にかつ酵素反応を用いずに細胞表面のシアル分子を直接検出することに成功しました。 細胞表面のシアル酸発現量変化を電気シグナルとして捉え、これを正常細胞と比較することで、糖尿病や癌の転移度の診断への展開が期待されます。 また、ここで用いられた材料・デバイス形態は、いわゆるCMOS製造プロセスと完全に適合するものであり、半導体製造技術の活用によって、小型化や集積化が、安価で容易に行えるという強みがあります。
References
- A. Matsumoto et al., Angew. Chem. Int. Ed., 2010, 49, 5494. Check,
- A. Matsumoto et al., J. Am. Chem. Soc., 2009, 131, 12022. Check
- A. Matsumoto et al., Curr. Appl. Phys. 2009, 9, 214. Check
バイオトランジスタによる遺伝子解析
電界効果トランジスタ(FET)のゲート電極の表面にDNAプローブを固定化し、ターゲット遺伝子とゲートの表面でハイブリダイゼーションを行わせ、その際に生ずる表面電荷密度の変化を電界効果を利用して検出する方法を提案しました。 半導体微細加工技術を用いることにより集積化・高密度化が可能であり、また伸長反応を直接に電気信号に変換することができるので、定量性、簡便性に優れた塩基配列解析を実現可能です。 バイオトランジスタではDNA分子の電荷を直接検出するため、蛍光検出のようにレーザーや光学系が不要であり、小型の生体分子解析システムを構築するのに有効です。 この遺伝子トランジスタを用い、ゲート上でアレル特異的ハイブリダイゼーション、インターカレーションなどの分子認識反応をデザインし、一塩基の違いを検出できることを確認しました。 この原理に基づき一塩基多型（SNP）解析を行い、３つの異なる型を識別できることを実証しました。 さらに、一塩基伸長反応と負電荷測定を繰り返し行うことにより、DNAの塩基配列を決定することを世界に先駆けて報告しました。 これは4種類のデオキシヌクレオチドを順次添加すると、ターゲットDNAの塩基配列に相補的な場合のみシグナルが得られることによるものです。
References- T. Sakata and Y. Miyahara, Biosens. Bioelectron., 2007, 22, 1311. Check
- T. Sakata et al., Langmuir, 2007, 23, 2269. Check
- T. Sakata and Y. Miyahara, Angew. Chem. Int. Edn., 2006, 45, 2225. Check
- T. Sakata and Y. Miyahara, Biosens. Bioelectron., 2005, 21, 827. Check
- T. Sakata and Y. Miyahara, ChemBioChem, 2005, 6, 703. Check
- T. Sakata et al., Japanese Journal of Applied Physics, 2005, 44, 2854. Check
- T. Sakata et al., Materials Science and Engineering C, 2004, 24, 827. Check
Projects
47．戦略的創造研究推進事業 さきがけ（研究領域「情報担体とその集積のための材料・デバイス・システム」）
- 課題名：イオノエレクトロニクスに基づく疾病診断プラットフォームの開発
- 期間：令和3年10月‐令和7年3月
- 代表者：田畑美幸
46．COI 若手連携研究ファンド
- 課題名：咳飛沫の効率的な捕集による簡易ウィルス核酸検出フィルムの開発
- 期間：令和3年4月‐令和4年3月
- 代表者：田畑美幸
45．旭硝子財団「研究奨励」
- 課題名：ナノポアデバイスによる呼吸器系感染症の新規迅速診断技術の創出
- 期間：令和2年4月‐令和3年3月
- 代表者：堀口諭吉
- Link (PDF)
研究内容：ナノポアデバイスと呼ばれる微粒子の個別計測技術を応用し、インフルエンザを始めとしたウイルス性呼吸器感染症の迅速診断技術を開発する。
44．科学研究費補助金：基盤研究(B)
- 課題名：ボロン酸の特異な分子認識を活用した「人工トランスポーター」の開発
- 期間：令和2年4月‐令和5年3月
- 代表者：松元亮
- Link
研究内容：ヌクレオシド擬似体等の薬剤を、内因性のトランスポーターに依存せず、がん細胞へ特異的かつ高効率に送達可能な「人工トランスポーター」の仕組みを開発する。
43．科学研究費補助金：基盤研究(C)
- 課題名：細孔電気抵抗法と機能性ナノバイオ界面による新奇生体微粒子解析技術の創出
- 期間：平成31年4月‐令和4年3月
- 代表者：堀口諭吉
- Link
研究内容：細孔電気抵抗法による超微量微粒子分析解析技術と機能性ナノ界面技術を融合し、新奇な生体相互作用解析技術創出に向けた基礎的な研究を展開する。
42．科学研究費補助金：基盤研究(C)
- 課題名：細胞pH摂動現象と電界効果トランジスタを用いた高感度生体バリア評価法の開発
- 期間：平成31年4月‐令和4年3月
- 代表者：合田達郎
- Link
研究内容：弱酸・弱塩基の瞬間的な暴露による細胞近傍pH操作法とを組み合わせ、最小分子であるプロトンの漏出を指標とした究極の感度を有するin vitro細胞膜／細胞間バリア測定法を確立する。
41．田中貴金属財団：ゴールド賞
- 課題名：体内局所pH測定を実現する酸化イリジウム微小電極の開発
- 期間：平成31年4月‐令和2年3月
- 代表者：合田達郎
- Link
研究内容：酸化イリジウム電極内臓小型デバイスによるin vivo局所pHセンシングシステムの開発をおこなう。これまで不可能であった体内のpHを低侵襲、連続的、高空間分解能に計測することにより、臓器や組織の異常を早期に検出することを目指す。
40．KISTEC：有望シーズ展開事業
- 課題名：「貼るだけ人工膵臓」の開発
- 期間：令和1年‐令和4年3月
- 代表者：松元亮
- Link
研究内容：グルコース応答性ゲルとマイクロニードル等の低侵襲皮下導入技術と融合し、丈夫で廉価、患者の使用負担を格段に軽減する「次世代型の人工膵臓」いわば「貼るだけ人工膵臓」の開発を目指します。
39．新エネルギー・産業技術総合開発機構（NEDO)：戦略的イノベーション創造プログラム（ＳＩＰ）第２期 フィジカル空間デジタルデータ処理基盤 サブテーマⅡ超低消費電力IoTデバイス・革新的センサ技術
- 課題名：超高感度センサシステムの研究開発
- 期間：平成30年4月‐
- 分担：宮原裕二
- Link
研究内容：Coming soon!
38．文科省：地域イノベーション・エコシステム形成プログラム
- 課題名：神奈川発「ヘルスケア・ニューフロンティア」先導プロジェクト（テーマ1）「貼るだけ人工膵臓」の開発
- 期間：平成30年9月‐令和4年3月
- 代表者：松元亮
- Link
超高齢社会に先駆的に挑戦する｢ヘルスケア・ニューフロンティア｣の実現に向け、次世代糖尿病インスリン治療法の開発や大量毛髪再生技術の開発を、大学等と神奈川県立産業技術総合研究所を中心とした事業化支援体制の下で実施する。リーディングベンチャーの創出・成長を中心に、神奈川らしいイノベーションエコシステムを具体化する。
37．科学研究費補助金：若手研究
- 課題名：疾病関連細菌の迅速・簡易カウンティグを行うスマートバイオデバイスの開発
- 期間：平成30年4月‐令和2年3月
- 代表者：田畑美幸
- Coming soon
疾病関連細菌を電気化学的に迅速に検出する小型診断デバイスを作製し、臨床医療の現場においてその場診断可能な細菌カウンティングシステムを開発することを目的とします。
36．COI 若手連携研究ファンド
- 課題名：肌の保湿とハリを取り戻す美容液とその効果を実感できるセンサシステム
- 期間：平成30年4月‐令和2年3月
- 代表者：田畑美幸
- COI若手連携研究ファンド
女性にとって美容は明るく過ごすためのキーであるとともに自己表現の一つの手段です。一方で加齢に伴い肌トラブルは増加し、悩みが大きくなります。 そこで、本研究課題では、①皮膚細胞の活性上昇、②肌表面の常在菌バランスの調整により、肌トラブルでも特に保湿とハリを改善します。 さらに女性の間では美容液の効果の実感というニーズも高いく、③常在菌バランスを簡便に測定できるセンサの開発行ういます。
35．日本板硝子材料工学助成会：研究助成
- 課題名：microRNA検出を実現するセラミック薄膜バイオセンサの創製
- 期間：平成30年4月‐平成31年3月
- 代表者：田畑美幸
- 財団リンク
一定温度で核酸増幅反応が進行する等温核酸増幅法によりmicroRNAを増幅させる方法とセラミック薄膜を用いた電気化学計測を組み合わせた新しい検出システムを提案します。
34．科学研究費補助金：若手研究
- 課題名：ビタミンＣ代謝物の生理的意義の解明
- 期間：平成30年4月‐平成34年3月
- 代表者：宮澤大樹
- Coming soon
近年、ビタミンＣ研究において今までアスコルビン酸が発揮してきたとされていた抗がん作用をはじめとする数々の生理作用は、実はそれらの代謝物が発揮している可能性が示唆され、にわかに注目を集めています。 そのような代謝物が持つ生理作用を解明し、人類の健康寿命に貢献することを目的とします。
33．科学研究費補助金：特別研究員奨励費
- 課題名：標的細胞への酸化型ビタミンCの送達・代謝を可能とする人工トランスポーターの開発
- 期間：平成29年4月‐平成32年3月
- 代表者：宮澤大樹
- ホームページ
目的とする細胞に、目的とする物質を選択的に送達させることができる人工トランスポーターを開発し、副作用の少ない新しい治療法を提案します。
32．KISTEC-KAST「戦略的研究育成事業」
糖尿病治療およびその合併症の予防には厳格な血糖管理が必須ですが、患者の生活の質を損なわず、安全かつ長期的に有効な治療法は未だ確立されていません。 本研究では、スマートゲルを応用した自律型のインスリン供給機構とマイクロニードル等の低侵襲皮下導入技術を融合した「貼るだけ人工膵臓」を開発します。 機械に頼らず、痛みなく、安く、使い捨て可能な技術で、糖尿病におけるアンメットメディカルニーズ、すなわち、長期的な血糖管理、低血糖の回避、患者負担の軽減、の解決を目指します。
31．旭硝子財団「研究奨励」
将来のポイント・オブ・ケア診断を念頭に、プリンティング技術などの低コストかつ大量生産可能な導電性有機材料を開発し、電気的なインフルエンザウイルス検出方式を確立する。 インフルエンザのタイプを判別するために、ウイルスの宿主細胞への感染機構に倣い、ウイルス表面のタンパク質と選択的に結合する糖鎖配列を修飾した導電性有機材料を新たに合成する。 高感度なウイルス検出を実現するために、この導電性材料を用いた有機電気化学トランジスタなどのデバイスを作製し、ウイルス認識反応の高効率な電気信号変換を実現する。
30．テルモ生命科学芸術財団「一般研究助成１」
グルコースに自律的に応答するゲルの技術シーズをもとに、新しい原理の人工膵臓を開発し、事業化を目指す。 電源、モーター、マイコン、アルゴリズム、センサー、無線のいずれもが不要となる安価で安全性に優れた「エレクトロニクスフリー」な製品を提供し、糖尿病患者のQOLの向上を目指す。
29．セコム科学技術振興財団「一般研究助成」
グルコースに自律的に応答するゲルの技術シーズをもとに、新しい原理の人工膵臓を開発し、事業化を目指す。 電源、モーター、マイコン、アルゴリズム、センサー、無線のいずれもが不要となる安価で安全性に優れた「エレクトロニクスフリーな」製品を提供し、糖尿病患者のQOLの向上を目指す。
28．立石科学技術振興財団「研究助成(A)」
半導体型イオンセンサと細胞を融合した細胞微小環境pH測定系は、細胞膜の状態をリアルタイム・高感度に評価する新規・独自な方法である。 本研究では、浮遊細胞を捕捉する機能性有機界面をセンサ表面に構築し、外部刺激に対する細胞膜近傍イオン環境変化を細胞免疫応答として評価する新たな方法論を開発する。
27．カシオ科学振興財団「基本テーマ」
電界効果トランジスタ（FET）を用いて、ポリメラーゼ連鎖反応（PCR）やローリングサークル増幅（RCA）などの核酸増幅反応の進行を溶液のpH変化として非標識・電気的に計測する方法を開発する。
26．日本医療研究開発機構（AMED）：「産学連携医療イノベーション創出プログラム（ACT-M）」
グルコースに自律的に応答するゲルの技術シーズをもとに、新しい原理の人工膵臓を開発し、事業化を目指す。 電源、モーター、マイコン、アルゴリズム、センサー、無線のいずれもが不要となる安価で安全性に優れた「エレクトロニクスフリーな」製品を提供し、 糖尿病患者のQOLの向上を目指す。
25．科学研究費補助金：若手研究(B)
高感度電位計測バイオセンサにより血中循環腫瘍細胞（Circulating Tumor Cells: CTC）の分離検出と核酸解析を行う小型・可搬型デバイスの創製に関する研究を行う。 腫瘍細胞表面のシアル酸発現量の違い及びその中に含まれる核酸の解析を行うことにより、がんの早期診断デバイスの創製を目指すとともに、CTCに関する新たな生理機能を探究する。
24．科学研究費補助金：特別研究員奨励費
エクソソーム診断とmicroRNA解析を行うがん診断デバイスの創製に関する研究を行う。 エクソソーム膜表面のシアル酸発現量の違い、及びその中に含まれるmiRNAの解析を行うことによりがん有無の判断およびその部位特定可能な診断デバイスの創製を目指す。
23．キヤノン財団：研究助成プログラム「産業基盤の創生」
22．科学研究費補助金：基盤研究(C)
分子認識にともなう電荷密度変化を直接検出する「バイオトランジスタ」を用いて、生命現象に深く関わるタンパク質の翻訳後修飾を電気的に検出する手法を開発する。 本手法は蛍光標識や電気化学標識を用いないラベルフリー検出であり、分析時間の短縮・低コスト化・装置の小型化・高スループット化を実現し、翻訳後修飾のポイント･オブ･ケア診断を志向する。
21．立石科学技術振興財団「研究助成(A)」
20．双葉電子記念財団「自然科学研究助成」
スマートフォン等に実装してポイント・オブ・ケア診断が可能な可搬型のウイルス検出機の開発を目指す。有機トランジスタなどの導電性有機材料デバイスによる検出は光学系を用いない電気的手法であるため装置の小型化・微細化に適する。
19．中谷医工計測技術振興財団「開発研究助成」
遺伝子導入や細胞内薬物送達など先進治療の際に、導入分子を膜透過させる一方で、細胞膜自身に対する障害を定量評価する必要がある。 培養細胞とトランジスタを組み合わせて、既存の赤血球溶血性試験で測定できない分子量6万以下・直径10nm以下の物質が透過できるナノ空孔の形成をアンモニア平衡反応時の水素イオンの膜透過度として測定する。
18．文部科学省：大学発新産業創出拠点プロジェクト（START）（プロジェクト支援型）
グルコースに自律的に応答するゲルの技術シーズをもとに、新しい原理の人工膵臓を開発し、事業化を目指す。 電源、モーター、マイコン、アルゴリズム、センサー、無線のいずれもが不要となる安価で安全性に優れた「エレクトロニクスフリーな」製品を提供し、 糖尿病患者のQOLの向上を目指す。
17．内閣府：革新的研究開発推進プログラム(ImPACT)
誰もが健やかで快適な生活を実現するために、身の回りの有害・危険物質から身を守る簡便で効果的な方法を昆虫等の優れた生物能力を越える超微細エレクトロニクスで実現します。 有害・危険リスクを迅速・簡便に検知し、安全・安心を実感できる社会を実現します。
16．STARC大学共同研究 ISプログラム
電界効果トランジスタ(Field Effect Transistor: FET)の動作原理に基づくバイオトランジスタおよび水晶振動子マイクロバランス(Quarts Crystal Microbalance: QCM)を組み合わせた同一チップによる同時検出装置を用いて、 がんを迅速に検査するためのエクソソームおよびmicroRNA解析を提案する。がんの早期発見に繋がる健診・検査受診率を向上させるため、また術後の予後管理を定量的に行い再発などの病状を的確に判断するためには、 患者に負担や時間をかけることなく身近の診療所や在宅で、高精度・高感度にがんマーカーを検出できる本提案のような小型で簡易なバイオセンサを開発が有効であると考えられる。
15．科学研究費補助金：若手研究(A)
「ピリジルボロン酸?ピロリン酸間で生じる特異的かつ可逆的な共有結合」を分子機序とする新たなイオン検出方式のDNA配列解析技術の原理証明を目的とする。 従来のプロトン検出方式シーケンサは、既に「1000ドルゲノム」を手中に収めつつあるが、原理上、酵素反応に不利な低緩衝能溶液を使用する必要があり、1ランあたりの読み取り塩基長は200程度にとどまる。 DNAポリメラーゼによる相補鎖合成反応において、プロトン同様に一分子生成するピロリン酸を捉えるアプローチをとることで、高緩衝能溶液中での酵素反応を許容し、読み取り塩基長の劇的な改善を図る。 DNAシーケンサの更なる処理速度の向上と低価格化を実現する方策を提案し、来るべき“ポストゲノム”や“テーラーメード医療”の実現に貢献する。
14．新学術領域（公募研究）：「ナノメディシン分子科学」
細胞・バイオミメティックス界面・ラベルフリー型センサーを融合させ、細胞膜近傍微小環境での生体分子活性化機構を高感度・高精度に解析することにより、 科学パラメータを用いた細胞毒性や細胞病態の統一的定量評価をおこない、生体のシステム化された動的な応答機構を分子レベルで解明することを目的とする。 バイオミメティックス工学と高感度バイオセンシングを融合し、特殊な細胞膜微小環境を人工的に再構築し、生体内での局所的な変化を引き金とする分子活性化機構の物理化学的パラメータを明らかにする。また、上記の技術を用いて、遺伝子送達キャリアなどのナノ材料の細胞膜通過機構や治療効果・細胞膜障害性を定量的に解析する。 先進治療にむけた細胞膜微小環境での生体分子動態の理解と、ナノ医療に伴う細胞毒性・治療効果の分子科学を構築し、将来的な医療イノベーションに向けた礎を構築する。
13．公益財団法人中谷医工計測技術振興財団：奨励研究
電界効果トランジスタの原理を用いた超高感度電位計測バイオセンサによりエクソソーム診断とmicroRNA解析を行う小型・可搬型デバイスの創製に関する研究を行う。 エクソソーム膜表面のシアル酸発現量の違い、及びその中に含まれるmicroRNAの解析を行うことによりがんの早期診断デバイスの創製を目指すとともに、エクソソームに関する新たな生理機能を探究する。
12．革新的イノベーション創出プログラム（COI STREAM）：「スマートライフケア社会への変革を先導するものづくりオープンイノベーション拠点（COINS）」
- 課題名：サブテーマ4：採血不要の在宅がん診断システム
- 期間：平成25年度‐
- 研究開発担当者：宮原裕二
- ホームページ
いつでも・どこでも・誰でも、心理的・身体的・経済的負担なく、社会的負荷の大きい疾患から解放されていくことで、自律的に健康になっていく社会（スマートライフケア社会）を実現することです。 そこで、これまでSF の世界でしか語られることのなかった「体内の微小環境を自律巡回するウイルスサイズ（～ 50nm ）のスマートナノマシン」を、診断と治療に必要な要素技術をあらかじめ作り込んだ機能分子（レゴ分子）の自動会合によって創製し、人体内の「必要な場所で・必要な時に・必要な診断と治療」を行う「体内病院」の構築を目指します。
11．科学研究費補助金：挑戦的萌芽研究
- 課題名：スマートゲルを利用した完全合成型の“人工膵臓”の創製
- 期間：平成25年度‐平成26年度
- 研究代表者：松元亮
- リンク
本提案は、インスリン依存型（I 型）糖尿病を対象とし、静注針または挿入チューブの先端微小領域にゲルを配するのみの極めて単純な構造としたインテリジェント型のインスリン供給デバイス の開発とその機能実証を目的とする。使用形態としては既存のインスリンポンプ方式に準じながらも、電源、モーター、マイコン、アルゴリズムなどをいずれも 不要とし、材料自体の“連続的なフィードバック機能”によって、治療効果と安全性のうえでも既存技術を凌駕するものを構築する。
10．科学研究費補助金：若手研究(B)
- 課題名：高感度遺伝子トランジスタによる長鎖塩基配列解析を目指した機能性界面ゲートの構築
- 期間：平成25年度‐平成27年度
- 研究代表者：三條舞
- リンク
本研究では、電界効果トランジスタの原理を用いた電気化学的測定によるDNAシーケンシング技術をベースに、現在このシステムが抱える問題の一つであるDNA読み取り塩基長の改善に焦点を絞り、トランジスタゲート表面の徹底的な造り込みによって、新しい手法に基づくFET型DNAシーケンサを開発する事を目的とする。
9．科学研究費補助金：若手研究(B)
- 課題名：超高感度電位計測バイオセンサーによる細胞骨格タンパク質動態のモニタリング
- 期間：平成25年度‐平成27年度
- 研究代表者：前田康弘
- リンク
超高感度電位計測バイオセンサーによる細胞骨格タンパク質動態のモニタリングに関する研究を行う．従来の蛍光イメージングに依存したタンパク質動態観察から脱却し，プロテオミクス解析，分子モーターおよびその集積化した運動素子の運動機構解明のための新たなプラットフォームを提示する．
8．新学術領域（公募研究）：「ナノメディシン分子科学」
- 課題名：イオン応答性電界効果トランジスタによるナノ細胞毒性とナノメディシンの評価
- 期間：平成24年度‐平成25年度
- 主担当研究者：合田達郎
- ホームページ
- H25年度研究成果
- H24年度研究成果
バイオエレクトロニクス技術を用いて、細胞・機能性ナノ材料・半導体デバイスを融合させ、細胞とナノ材料との相互作用を高感度・高精度に評価することにより、ナノ細胞毒性の一義的評価、細胞病態・治療効果・予後診断を科学パラメータにより統一的に評価することを目的とします。 ナノ材料の細胞膜通過機構、各種オルガネラでの生化学反応に対する細胞内外でのイオン収支の関係や、正電荷ナノ材料が細胞膜に形成する一時的なナノポアがもたらす細胞毒性を定量的・一義的に評価し、核酸や薬物のキャリアである各種ナノマテリアルの細胞内送達の分子メカニズムや、 細胞内輸送にともなう細胞毒性誘起の分子科学など、ナノメディシンのための分子科学を構築し、将来的な高スループット薬剤スクリーニングへの応用や、動物実験の代替評価技術の礎を構築します。
7．日本学術振興会：二国間交流事業（共同研究）
ポイントオブケア診断を可能にする次世代型ポータブルセンサーの開発を目指し、電気化学とバイオエレクトロニクスに基づいた自動化・微細化・多検体同時検出型のDNA アッセイフォーマットをチップ上に構築します。 これまで量子ドットは光退色の少ない蛍光トレーサーとして主に注目されてきましたが、新たに 量子ドットの半導体ナノ粒子としての電気化学的な性質に注目し、高感度検出可能なポイントオブケア装置として応用します。
6．日本学術振興会：頭脳循環を加速する若手研究者戦略的海外派遣プログラム
- 課題名：バクテリア感染に関する共同研究による医歯工融合分野の国際的若手リーダーの育成
- 期間：平成23年度‐平成25年度
- 主担当研究者：宮原裕二
- ホームページ
東京医科歯科大学・生体材料工学研究所の若手研究者をスウェーデンのカロリンスカ研究所に派遣して、国際感覚の醸成を図るとともに、Prof. Agneta Richter-Dahlforsとの共同研究を実質的に推進し、若手研究者同士の交流を通して長期的な協力関係を確立します。 派遣先のカロリンスカ研究所は、医学系の単科教育研究機関としては世界で最大であり、ノーベル賞の生理学医学部門の選考委員会があります。 国際共同研究では、HIV、SARSをはじめとする感染症の診断法、治療法、予防法の研究・対策の解決に向けて最新の研究成果および問題点を共有化し、それらの研究の基盤となる感染プロセスの分子メカニズムに関して生物学的理解を深めることを目的とします。 本プログラムにより、若手研究者が医歯工融合分野の国際的リーダーとして、海外の研究者と協力して医歯工融合分野を発展させ、さらに新しい分野を開拓していく仕組みの基盤を構築します。
5．科学研究費補助金：若手研究(B)
- 課題名：核酸アプタマーを用いた超高感度電位計測バイオセンサーによる腫瘍マーカー検出
- 期間：平成23年度‐平成25年度
- 研究代表者：合田達郎
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電界効果トランジスタ(FET: Field Effect Transistor)の原理によるラベルフリーで高感度な電気化学計測技術を応用して、核酸アプタマーを用いた超高感度電位計測バイオセンサーによる腫瘍マーカー検出に関する研究をおこないます。 癌にまつわる腫瘍マーカータンパク質の検出を簡易・迅速かつ低コストに達成する基盤技術を提供することで、従来のイムノアッセイに代わる超高感度タンパク質センシング、プロテオミックス解析、翻訳後修飾解析のための新たなプラットフォームを提示します。 本研究で得られる基盤技術は、我が国の死因第１位である癌の診断への展開が見込まれ、医療システムのイノベーションにつなげていくことが可能です。
4．科学研究費補助金：若手研究(A)
- 課題名：次世代型アポトーシスパスウェイ解析のための集積化酵素活性計測トランジスタの創製
- 期間：平成23年度‐平成25年度
- 研究代表者：松元亮
- リンク
本研究では、電界効果トランジスタを利用し、細胞内酵素活性を高速に定量することのできる集積化計測デバイスを開発します。 アポトーシス誘導に関わるシグナル伝達の中核を担う酵素をターゲットとし、それらの時系列的な定量に基づくアポトーシスパスウェイ解析法を開発します。 電界効果トランジスタの長所を活かし、アポトーシスにおけるパスウェイ解析を従来よりも簡便、迅速かつ低コストに達成するツールを提供することで、格段に高効率な薬理メカニズム解析や創薬ターゲットの絞り込み評価を可能とする「革新的な医薬品開発プラットフォーム」を提案します。
3．最先端研究開発支援プログラム（FIRSTプログラム）：「ナノバイオテクノロジーが先導する診断・治療イノベーション」プロジェクト
- 課題名：核酸塩基配列解析デバイスの研究
- 期間：平成21年度‐平成25年度
- 研究グループ：サブテーマI ナノ診断システムの創成
- 共同提案者：宮原裕二
- ホームページ
本プロジェクトでは「がん」をはじめとする難病の超早期診断から根本治療に至るまでを低侵襲かつシームレスに実現する精密診断・治療システムを構築を目指します。 がん早期診断のための血中マーカーの迅速・高感度計測デバイス技術を確立することにより、簡易型迅速診断法の確立によるがん死亡率低下、がん検査システムの効率化、通院コスト削減、地域格差解消に貢献します。 また、開発された技術・製品の迅速な社会還元に向けた活動を実践するだけでなく、先端ナノテクノロジーを活用した医薬品・医療機器の世界的な研究開発動向を踏まえ、その製品化が医療費や医療・社会システム全体に及ぼす影響を定量化しうる精緻な評価系の構築を行います。 我々は「がん早期診断のための血中マーカーの迅速・高感度計測デバイス技術の確立」を目標とし、簡易型迅速診断法の確立によるがん死亡率低下、がん検査システムの効率化、通院コスト削減、地域格差解消に貢献します。
2．新学術領域（領域提案型）：「ソフトインターフェースの分子科学」
- 課題名：半導体/生体分子ナノ界面の構築と遺伝子トランジスタへの応用
- 期間：平成20年度‐平成24年度
- 計画研究者：宮原裕二
- ホームページ
- H23年度研究成果
- H22年度研究成果
- H21年度研究成果
- H20年度研究成果
電界効果デバイスを用い、検出部となるゲート絶縁膜表面に高分子ゲル薄膜を構築し、分子認識反応に伴うゲルの物理化学的パラメータの変化を検出する新しい概念に基づくバイオトランジスタの研究を推進します。 本デバイスは、蛍光分子のような標識を必要とせず、分子認識反応を一旦ゲルの物理化学的パラメータの変化に変換し、その物理化学的パラメータ変化を電界効果で電気シグナルとして検出します。 トランジスタのゲート表面に、高分子ゲルによる動的界面、誘電率変化などの新しい概念を導入し、生体分子認識からケモメカニカル信号を経て電気信号に至る信号変換の機構、生体分子認識による動的界面ダイナミクス、高分子ゲル構造・材料の制御因子などを明らかにすることを目的とします。
References
- T. Goda et al., Sensors, 2013, 13, 2267. Check
- T. Goda et al., Langmuir, 2012, 28, 14730. Check
- Y. Maeda et al., Nanoscale Res. Lett., 2012, 7, 108. Check
1．戦略的創造推進事業CREST：プロセスインテグレーションによる次世代ナノシステムの創製
- 課題名：機能化ナノ構造ゲートバイオトランジスタの創製
- 期間：平成20年度‐平成25年度
- 研究代表者：宮原裕二
- ホームページ
- H23年度シンポジウム講演要旨
- H24年度研究成果
- H23年度研究成果
- H22年度研究成果
- H21年度研究成果
- H20年度研究成果
本研究では生体材料／機能性分子／半導体からなる複合ゲート構造を構築し、異種材料間における界面ナノ構造を制御することにより、生体分子認識及び細胞機能の発現過程を電気信号に変換するバイオトランジスタを創製します。 バイオトランジスタの電位応答にはゲート／溶液界面の電気二重層（Debye長）が重要な役割を演じているため、本研究ではゲートを有機分子や生体材料などのソフトマテリアルで構成し、各界面における電気化学的な信号変換の分子機構を解析することにより、生体分子認識や細胞応答を静電的相互作用により非標識・非侵襲で検出します。 バイオトランジスタの動作原理とデバイス機能の研究を通して、ソフト／ハード材料のナノ界面に関して新たな知見を蓄積し、特に電気化学的観点から生体分子、細胞機能を効果的に発現・検出するための材料設計指針を得ると共に、バイオテクノロジーとエレクトロニクスを融合する新たな領域の開拓を目指します。
References