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A01-1

ミトコンドリア、ゴルジ体に関連する応答ゾーン、連携ゾーン解析
領域代表者
研究代表者
清水重臣
東京医科歯科大学　難治疾患研究所　病態細胞生物学

研究概要

本研究では、「ミトコンドリアとゴルジ体の応答ゾーン」、「ミトコンドリアとゴルジ体の連携ゾーン」を中心に解析する。

私達は、細胞の生存や増殖、分化に関わるミトコンドリア応答やゴルジ体でのストレス応答が、オルガネラ膜上の限局された「応答ゾーン」での素反応の集積であることを見出した。また、生体応答の様々な場面でミトコンドリアと小胞体、あるいはミトコンドリアとゴルジ体の間での直接接触（連携ゾーン）を介した物質交換が行われていることを見出した。本研究では、これらの「応答ゾーン」、「連携ゾーン」を解析することにより、オルガネラ動態や役割を正確に解明する。具体的には、細胞死の実行時やカルシウム過負荷の時に生じる「ミトコンドリア応答ゾーン」や、ゴルジ体ストレス時に生じる「ゴルジ体応答ゾーン」に関して、①応答ゾーンの動態観察、②応答ゾーン形成に関わる分子の同定、③応答ゾーン形成機構の解明、④応答ゾーンの生物学的役割の解明を行う。

また、ゴルジ体ストレス時に生じる「ミトコンドリア⇔ゴルジ体連携ゾーン」に関して、①連携ゾーンの動態観察、②連携ゾーン形成に関わる分子の同定、③連携ゾーン形成機構の解明、④連携ゾーンの生物学的役割の解明を行う。さらに、人為的にオルガネラ連携ゾーンをon/offできる技術を開発し、連携ゾーンの機能解明に応用する。

 

代表的な原著論文

  1. Yamaguchi, T., Suzuki, T., Sato, T., Takahashi, A., Watanabe, H., Kadowaki, A., Natsui, M., Inagaki, H., Arakawa, S., Nakaoka, S., Koizumi, Y., Seki, S., Adachi, S., Fukao, A., Fujiwara, T., Natsume, T., Kimura, A., Komatsu, M., Shimizu, S., Ito, H., Suzuki, Y., Penninger, J. M., Yamamoto, T., Ima Y. and Kuba, K. (2018) The CCR4-NOT deadenylase complex controls Atg7-dependent cell death and heart function. Scientific Signaling, 6, 11(516).
  2. Iwashita, H., Tajima Sakurai, H., Nagahora, N., Ishiyama, M., Shioji, K., Sasamoto, K., Okuma, K., Shimizu, S. and Ueno, Y. (2018) Small Fluorescent molecules for monitoring autophagic flux. FEBS Lett. 592, 559-567.
  3. Nagata, M., Arakawa, S., Yamaguchi, H., Torii, S., Endo, H., Tsujioka, M., Honda, S., Nishida, Y., Konishi, A. and Shimizu, S. (2018) Dram1 regulates DNA damage-induced alternative autophag Cell Stress 2, 55-65.
  4. Shimizu, S. (2018) Biological Roles of Alternative Autophagy. Mol Cells, 41, 50-54.
  5. Fujikake, N., Shin, M. and Shimizu, S. (2018) Association between autophagy and neurodegenerative diseases. Frontiers in Neuroscience, in press
  6. Arakawa, S., Tsujioka, M., Yoshida, T., Tajima-Sakurai, H., Nishida, Y., Matsuoka, Y., Yoshino, I., Tsujimoto, Y. and Shimizu, S. (2017) Role of Atg5-dependent cell death in the embryonic development of Bax/Bak double-knockout mice. Cell Death Differ., 24,1598-1608.
  7. Asano, J., Sato, T., Ichinose, S., Kajita, M., Onai, N., Shimizu, S. and Ohteki, T., (2017) Intrinsic autophagy is required for the maintenance of intestinal stem cells and for irradiation-induced intestinal regeneration. Cell Rep., 20, 1050–1060.
  8. Hidefumi, I., Satoru, T., Noriyoshi, N., Munetaka, I., Kosei, S., Kazumi, S., Shimizu, S. and Kentaro. O., (2017) Live Cell Imaging of Mitochondrial Autophagy with a Novel Fluorescent Small Molecule. ACS Chemical Biology, 12, 2546-2551.
  9. Kanemoto, K., Sugimura, Y., Shimizu, S., Yoshida, S., and Hosoya, T. (2017) Rhodium-catalyzed odorless synthesis of diaryl sulfides from borylarenes and S-aryl thiosulfonates. Commun., 53, 10640–10643.
  10. Yotsumoto, S., Muroi, Y., Chiba, T., Ohmura, R., Yoneyama, M., Magarisawa, M., Dodo, K., Terayama, N., Sodeoka, M., Aoyagi, R., Arita, M., Arakawa, S., Shimizu, S. and Tanaka, M. (2017) Hyperoxidation of ether-linked phospholipids accelerates neutrophil extracellular trap formation. Rep., 7, 16026
  11. Watanabe, Y., Honda, S., Konishi, A., Arakawa, S., Murohashi, M., Yamaguchi, H., Torii, S., Tanabe, M., Tanaka, S., Warabi, E., and Shimizu, S. (2016) Autophagy controls centrosome number by degrading Cep63. Nature Commun. 7:13508
  12. Yamaguchi, H., Arakawa, S., Kanaseki, T., Miyatsuka, T., Fujitani, Y., Watada, H., Tsujimoto, Y., and Shimizu, S. (2016) Golgi membrane-associated degradation pathway in yeast and mammals. EMBO J. 35:1991-2007
  13. Honda, S., Arakawa, S., Nishida, Y., Yamaguchi, H., Ishii, E., and Shimizu, S. (2014) Ulk1-mediated Atg5-independent macroautophagy mediates elimination of mitochondria from embryonic reticulocytes. Nature Commun. 5, Article number:4004
  14. Narita, M., Young, A.R.J., Arakawa, S., Samarajiwa, S.A., Nakashima, T., Yoshida, S., Hong, S.K., Berry, L.S., Reichelt, S., Ferreira, M., Tavaré, S., Inoki, K., Shimizu, S., and Narita, M. (2011) Spatial coupling of mTOR and autophagy augments secretory phenotypes. Science 332, 966-970
  15. Nishida, Y., Arakawa, S., Fujitani, K., Yamaguchi, H., Mizuta, T., Kanaseki, T., Komatsu, M., Otsu, K., Tsujimoto, Y., and Shimizu, S. (2009) Discovery of Atg5/Atg7-independent alternative macroautophagy. Nature 461, 654-658, 2009
  16. Nakagawa, T., Shimizu, S., Watanabe, T., Yamaguchi, O., Otsu, K., Yamagata, H., Inohara, H., Kubo, T., and Tsujimoto, Y. (2005) Cyclophilin D-dependent mitochondrial permeability transition regulates some necrotic but not apoptotic cell death. Nature 434, 652-658
  17. Shimizu, S., Kanaseki, T., Mizushima, N., Mizuta, T., Arakawa-Kobayashi, S., Thompson, C.B., and Tsujimoto, Y. (2004) Role of Bcl-2 family proteins in a non-apoptotic programmed cell death dependent on autophagy genes. Nature Cell Biol. 6, 1221-1228
  18. Konishi, A*., Shimizu, S*., Hirota, J., Takao, T., Fan, Y., Matsuoka, Y., Zhang, L., Yoneda, Y., Fujii, Y., Skoultchi, A.I., and Tsujimoto, Y. (2003) Involvement of histone H1.2 in apoptosis induced by DNA double-strand breaks. Cell 114, 673-688 (* equally contributed)
  19. Shimizu, S., Narita, M., and Tsujimoto, Y. (1999) Bcl-2 family proteins regulate the release of apoptogenic cytochrome c by the mitochondrial channel VDAC. Nature 399, 483-487
  20. Shimizu, S., Eguchi, Y., Kosaka, H., Kamiike, W., Matsuda, H., and Tsujimoto, Y. (1995) Prevention of hypoxia-induced cell death by Bcl-2 and Bcl-xL. Nature 374, 811-813

 

総説

  1. Shimizu, S. (2019) Organelle zones in mitochondria. J Biochem. 165, 101–107.

  2. Arakawa, S., Honda, S., Yamaguchi, H., and Shimizu, S. (2017) Molecular mechanisms and physiological roles of Atg5/Atg7-independent alternative autophagy. Proceedings of the Japan Academy, Series B. in press
  3. Shimizu, S., Honda, S., Arakawa, S., and Yamaguchi, H. (2014) Alternative Macroautophagy and Mitophagy. Int. J. Biochem. Cell Biol. 50, 64-6
  4. Shimizu, S., Yoshida, T., Tsujioka, M., and Arakawa, S. (2014) Autophagic Cell Death and Cancer. Int. J. Mol. Sci. 15, 3145-53
  5. Shimizu, S., Arakawa, S., Nishida, Y., Yamaguchi, H., and Yoshida, T. (2013) Mammalian Autophagy Can Occur Through an Atg5/Atg7-Independent Pathway. AUTOPHAGY: Cancer, Other Pathologies, Inflammation, Immunity, and Infection.Vol. 2 (Edit MA Hayat) Academic Press, 49-59
  6. Shimizu, S., Arakawa, S., Nishida, Y. (2010) Autophagy takes an alternative pathway. Autophagy 6.2, 290-291