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A01-2

生体防御応答を制御する新規オルガネラ・ゾーンの同定
研究代表者
齊藤達哉
大阪大学大学院　薬学研究科　生体応答制御学分野

研究概要

細菌やウイルスなどの病原体から身を守るためには、免疫機構を介した生体防御応答の誘導が必要となる。特に、自然免疫機構は、体内に侵入した病原体を感知し、サイトカインなどの炎症性因子の産生やインターフェロンを介した抗病原体因子の発現を誘導することにより、生体防御応答において中心的な役割を果たしている。研究代表者は、自然免疫機構を介した生体防御応答に、リソソーム、ファゴソーム、オートファゴソーム、アズール顆粒、ゴルジ体、小胞体、ミトコンドリアなど、様々なオルガネラが関わることをこれまでに明らかにしている。一連の研究を進めていく過程で、生体防御応答とオルガネラの関係をより深く理解するためには、オルガネラに存在する機能区画“オルガネラ・ゾーン”の視座から新たなアプローチを行うことが必要であると考えるに至り、本計画研究を立案した。以下に、主な研究内容を述べる。まず、細菌感染時にファゴソームや細胞膜において誘導される“応答ゾーン”について、ゾーン形成・機能発現の分子機構および生体防御応答における意義の研究を行う。さらに、分担者と共に、ウイルス感染時にミトコンドリア、小胞体、複製オルガネラなどにおいて誘導される“連携ゾーン”について、ゾーン形成・機能発現の分子機構および生体防御応答における意義の研究を行う。これらのオルガネラ・ゾーン研究を通じて、自然免疫機構を介した生体防御応答に関わる新たなオルガネラ機能や新たな制御分子の同定に取り組む。

代表的な原著論文

  1. Takahama, M., Fukuda, M., Ohbayashi, N., Kozaki, T., Misawa, T., Okamoto, T., Matsuura, Y., Akira, S., and Saitoh, T. (2017) The RAB2B-GARIL5 complex promotes cytosolic DNA-induced innate immune responses. Cell Rep. 20, 2944-2954.
  2. Kozaki, T., Komano, J., Kanbayashi, D., Takahama, M., Misawa, T., Satoh, T., Takeuchi, O., Kawai, T., Shimizu, S., Matsuura, Y., Akira, S., and Saitoh, T. (2017) Mitochondrial damage elicits a TCDD-inducible poly(ADP-ribose) polymerase-mediated antiviral response. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 114, 2681-2686
  3. †Misawa, T., †Saitoh, T., Kozaki, T., Park, S., Takahama, M., and Akira, S. (2015) Resveratrol inhibits the acetylated a-tubulin-mediated assembly of the NLRP3-inflammasome. Int. Immunol. 27, 425-434 (†Equal contribution) (Selected for Outstanding Merit Award 2015)
  4. Kozaki, T., Takahama, M., Misawa, T., Matsuura, Y., Akira, S., and Saitoh, T. (2015) Role of zinc-finger antiviral protein in host defense against Sindbis virus. Int. Immunol. 27, 357-364
  5. Misawa, T., Takahama, M., Kozaki, T., Lee, H., Zou, J., *Saitoh, T., and *Akira, S. (2013) Microtubule-driven spatial arrangement of mitochondria promotes activation of the NLRP3 inflammasome. Nat. Immunol. 14, 454-460 (*Corresponding authors)
  6. Lee, H., Komano, J., Saitoh, Y., Yamaoka, S., Kozaki, T., Misawa, T., Takahama, M., Satoh, T., Takeuchi, O., Yamamoto, N., Matsuura, Y., *Saitoh, T., and *Akira, S. (2013) Zinc-finger antiviral protein mediates retinoic acid inducible gene I-like receptor-independent antiviral response to murine leukemia virus. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 110, 12379-12384 (*Corresponding authors)
  7. Saitoh, T., Komano, J., Saitoh, Y., Misawa, T., Takahama, M., Kozaki, T., Uehata, T., Iwasaki, H., Omori, H., Yamaoka, S., Yamamoto, N., and Akira, S. (2012) Neutrophil extracellular traps mediate a host defense response to human immunodeficiency virus-1. Cell Host Microbe 12, 109-116
  8. Saitoh, T., Satoh, T., Yamamoto, N., Uematsu, S., Takeuchi, O., Kawai, T., and Akira, S. (2011) Antiviral protein Viperin promotes Toll-like receptor 7- and Toll-like receptor 9-mediated type I interferon production in plasmacytoid dendritic cells. Immunity 34, 352-363
  9. Saitoh, T., Fujita, N., Hayashi, T., Takahara, K., Satoh, T., Lee, H., Matsunaga, K., Kageyama, S., Omori, H., Noda, T., Yamamoto, N., Kawai, T., Ishii, K., Takeuchi, O., Yoshimori, T., and Akira, S. (2009) Atg9a controls dsDNA-driven dynamic translocation of STING and the innate immune response. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 106, 20842-20846
  10. Saitoh, T., Fujita, N., Jang, M.H., Uematsu, S., Yang, B.G., Satoh, T., Omori, H., Noda, T., Yamamoto, N., Komatsu, M., Tanaka, K., Kawai, T., Tsujimura, T., Takeuchi, O., Yoshimori, T., and Akira, S. (2008) Loss of the autophagy protein Atg16L1 enhances endotoxin-induced IL-1b Nature 456, 264-268
  11. Saitoh, T., Tun-Kyi, A., Ryo, A., Yamamoto, M., Finn, G., Fujita, T., Akira, S., Yamamoto, N., Lu, K.P., and Yamaoka, S. (2006) Negative regulation of interferon-regulatory factor 3-dependent innate antiviral response by the prolyl isomerase Pin1. Nat. Immunol. 7, 598-605

総説・著書

  1. Takahama M, Akira S, and Saitoh, T. (2017) Autophagy limits activation of the inflammasomes. Immunol Rev.  doi:10.1111/imr.12613, in press

  2. 髙濵充寛，齊藤達哉 (2017) インフラマソーム. 炎症と免疫 25, 94-96.

  3. 髙濵充寛，齊藤達哉 (2017) オートファジー. 周産期医学 47, 1513-1520.

  4. 渋谷周作, 齊藤達哉, 吉森保 (2017) オートファジーと生体防御応答. 実験医学増刊 The オートファジー 研究者たちの集大成が見える最新ビジュアルテキスト 35, 144-150.

  5. Misawa, T., Takahama, M., and Saitoh, T. (2017) Mitochondria–Endoplasmic Reticulum Contact Sites Mediate Innate Immune Responses. In: Tagaya, M., Simmen, T. (eds) Organelle Contact Sites. Adv. Exp. Med. Biol., 997, 187-197, Springer, Singapore
  6. 齊藤達哉. (2017) 尿酸塩結晶によるインフラマソーム活性化と痛風性関節炎. 尿酸と血糖 3, 6-9
  7. 齊藤達哉. (2017) 痛風関節炎の発症機序. カレントテラピー 35, 61-65
  8. Saitoh, T., and Akira, S. (2016) Regulation of inflammasomes by autophagy. J. Allergy Clin. Immunol. 138, 28-36
  9. 齊藤達哉 (2016) 細胞死を介した抗ウイルス応答. 実験医学 34, 124-128
  10. 齊藤達哉 (2015) オルガネラ接触領域を介した自然免疫応答の誘導. 実験医学 33, 2574-2578
  11. Saitoh, T. (2013) Regulation of intracellular dsDNA-induced innate immune responses by autophagy-related proteins. In: Ishii, K., Tang, C.K. (eds) Biological DNA Sensor. Academic Press, 83-100, Elsevier
  12. Saitoh, T., and Akira, S. (2010) Regulation of innate immune responses by autophagy-related proteins. J. Cell Biol. 189, 925-935