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A02-1

小胞体品質管理に関わる選別輸送ゾーンの解明
研究分担者
西頭英起
宮崎大学　医学部　機能生化学

研究概要

細胞内外からの様々なストレスは、小胞体不良タンパク質を蓄積させ、小胞体さらには細胞の機能障害をもたらす。このような状況を打破するために、細胞はunfolded protein response（UPR）により小胞体ホメオスタシスの維持を図る。私たちは、小胞体に関連した次の２点について研究を進める。

＜小胞体分解ゾーンに関する研究＞
小胞体タンパク質の分解としては、内腔および膜上の不良タンパク質分解システムER-associated degradation（ERAD）に加えて、タンパク質を小胞体内腔へ挿入する前に、翻訳後すぐに細胞質で直接分解し小胞体負荷を軽減させるシステムER stress-induced preemptive quality control（ERpQC：予防的品質管理）が存在する（Cell Rep. 2015）。これまでに、ERADとERpQCの構成因子として、両者に共通する分子（Derlinやp97）とともに、共通しない分子（Sec61αなど）の存在を見出してきた。これらの知見をもとに、ERADとERpQCのゾーンが異なることを明らかにすることで、小胞体膜上の分解について異なる機能場が存在すること明らかにしたい。

＜ミトコンドリア-小胞体連携ゾーンに関する研究＞
UPRセンサー分子の一つは、小胞体ストレスだけではなくミトコンドリアストレスにも応答し、特異的リン酸化を介したストレス応答に重要な役割を担うことをこれまでに発見している。そこで、ミトコンドリア-小胞体連携ゾーンにおける小胞体センサーを介したストレス応答の分子メカニズムと生物学的意義の解明を目指す。

代表的な原著論文

  1. Sugiyama, T., Murao, N., Kadowaki, H., Takao, K., Miyakawa, T., Matsushita, Y., Katagiri, T., Futatsugi, A., Shinmyo, Y., Kawasaki, H., Sakai, J., Shiomi, K., Nakazato, M., Takeda, K., Mikoshiba, K., Ploegh, H.L., Ichijo, H., Nishitoh, H. (2021) ERAD components Derlin-1 and Derlin-2 are essential for postnatal brain development and motor function. iScience, in press.

  2. Kato, H., Okabe, K., Miyake, M., Hattori, K., Fukaya, T., Tanimoto, K., Beini, S., Mizuguchi, M., Torii, S., Arakawa, S., Ono, M., Saito, Y., Sugiyama, T., Funatsu, T., Sato, K., Shimizu, S., Oyadomari, S., Ichijo, H., Kadowaki, H., Nishitoh, H. (2020) ER-resident sensor PERK is essential for mitochondrial thermogenesis in brown adipose tissue. Life Sci. Alliance DOI:10.26508/lsa.201900576

  3. Tatenaka, Y., Kato, H., Ishiyama, M., Sasamoto, K., Shiga, M., Nishitoh, H., Ueno, Y. (2019) Monitoring lipid droplet dynamics in living cells by using fluorescent probes. Biochemistry 58:499-503.

  4. Kadowaki, H., Satrimafitrah, P., Takami, Y. and Nishitoh, H. (2018) Molecular mechanism of ER stress-induced pre-emptive quality control involving association of the translocon, Derlin-1, and HRD1. Sci. Rep., 8, 7317 | DOI:10.1038/s41598-018-25724-x
  5. Fujisawa, T., Takahashi, M., Tsukamoto, Y., Yamaguchi, N., Nakoji, M., Endo, M., Kodaira, H., Hayashi, Y., Nishitoh, H., Naguro, I., Homma, K., and Ichijo, H. (2016) The ASK1-specific inhibitors K811 and K812 prolong survival in a mouse model of amyotrophic lateral sclerosis. Hum. Mol. Genet. 25, 245-253
  6. Kadowaki, H., Nagai, A., Maruyama, T., Takami, Y., Satrimafitrah, P., Kato, H., Honda, A., Hatta, T., Natsume, T., Sato, T., Kai, H., Ichijo, H., and Nishitoh, H. (2015) Pre-emptive Quality Control Protects the ER from Protein Overload via the Proximity of ERAD Components and SRP. Cell Rep. 13, 944-956
  7. Homma, K., Fujisawa, T., Tsuburaya, N., Yamaguchi, N., Kadowaki, H., Takeda, K., Nishitoh, H., Matsuzawa, A., Naguro, I., and Ichijo, H. (2013) SOD1 as a molecular switch for initiating the homeostatic ER stress response under zinc deficiency. Mol. Cell 52, 75-86
  8. Nishitoh, H., Kadowaki, H., Nagai, A., Maruyama, T., Yokota, T., Fukutomi, H., Noguchi, T., Matsuzawa, A., Takeda, K., and Ichijo, H. (2008) ALS-linked mutant SOD1 induces ER stress- and ASK1-dependent motor neuron death by targeting Derlin-1. Genes Dev. 22, 1451-1464
  9. Nishitoh, H., Matsuzawa, A., Tobiume, K., Saegusa, K., Takeda, K., Inoue, K., Hori, S., Kakizuka, A., and Ichijo, H. (2002) ASK1 is essential for endoplasmic reticulum stress-induced neuronal cell death triggered by expanded polyglutamine repeats. Genes Dev. 16, 1345-1355

総説

  1. Nishitoh, H. (2019) Paradigm shift from “Compartment” to “Zone” in the understanding of organelles. J Biochem. 165, 97–99.

  2. Kadowaki, H. and Nishitoh, H. (2019) Endoplasmic reticulum quality control by garbage disposal. FEBS J. 286:232-240.

  3. Murao, N., and Nishitoh, H. (2017) Role of the unfolded protein response in the development of central nervous system. J. Biochem. 162, 155-162
  4. 西頭英起 (2015) 小胞体におけるタンパク質の品質管理の分子機構および中枢神経系における小胞体ストレス応答の役割. 領域融合レビュー 4, e009, http://leading.lifesciencedb.jp/4-e009/#more-1147
  5. Kato, H., and Nishitoh, H. (2015) Stress responses from the endoplasmic reticulum in cancer. Front. Oncol. 5, 93
  6. Kadowaki, H., and Nishitoh, H. (2013) Signaling pathways from the endoplasmic reticulum and their roles in disease. Genes 4, 306-333
  7. Nishitoh, H. (2012) CHOP is a multifunctional transcription factor in the ER stress response. J. Biochem. 151, 217-219