研究概要

持続感染を成立させるようなウイルスなどの病原体が感染した細胞内では、様々なオルガネラの機能を兼ね備えた“複製オルガネラ”と呼ばれる特殊な構造体が形成され、病原体はその中で自己複製を行う。フラビウイルスが感染した細胞では、小胞体膜の一部が変形して応答ゾーンが出現し、複製オルガネラの形成を誘導する。この構造体は、宿主からの自然免疫応答をはじめ、小胞体ストレス応答、オートファジーなど、様々な細胞応答からの回避を可能にする。よって、複製オルガネラは長期にわたり持続的にウイルス自身の遺伝子を複製させるために必須なものである。ウイルスは、自身のコードする因子を介して、宿主の膜変形制御因子を小胞体応答ゾーンに集結させると共に宿主の防御応答である翻訳阻害を解除することにより、複製オルガネラ形成を誘導する。また、複製オルガネラとミトコンドリアの間に形成される連携ゾーンは、ウイルスRNAに対するセンサーであるRLRおよびミトコンドリア膜上アダプター因子IPS-1を介した抗ウイルス応答に関与する可能性がある（代表者の項参照）。本研究では、ウイルス因子群が、宿主の膜変形制御因子群を小胞体応答ゾーンにリクルートし、宿主の翻訳阻害を回避して、複製オルガネラの形成を誘導する機序を解明する。また、ウイルス感染前後における当該ウイルス・宿主因子群の動態を可視化し、応答ゾーンを起点とする複製オルガネラ形成の全体像を解明する。さらに、代表者と共に複製オルガネラ⇔ミトコンドリア連携ゾーンに関与する因子を同定し、自然免疫応答における役割を明らかにする。

代表的な原著論文

1. Tabata, K., Arimoto, M., Arakawa, M., Nara, A., Saito, K., Omori, H., Arai, A., Ishikawa, T., Konishi, E., Suzuki, R., Matsuura, Y., and Morita, E. (2016) Unique Requirement for ESCRT Factors in Flavivirus Particle Formation on the Endoplasmic Reticulum. Cell Reports 16, 2339-2347
2. Fujita, N.^†, Morita, E. ^†, Itoh, T., Tanaka, A., Nakaoka, M., Osada, Y., Umemoto, T., Saitoh, T., Nakatogawa, H., Kobayashi, S., Haraguchi, T., Guan, J.L., Iwai, K., Tokunaga, F., Saito, K., Ishibashi, K., Akira, S., Fukuda, M., Noda, T., Yoshimori, T. (2013) Recruitment of the autophagic machinery to endosomes during infection is mediated by ubiquitin. J Cell Biol 203, 115-128 ^†These authors contributed equally
3. Morita, E., Sandrin, V., McCullough, J., Katsuyama, A., Hamilton, IB., Sundquist, WI. (2011) ESCRT-III protein requirements for HIV-1 budding. Cell Host Microbe 3, 235-242
4. Morita, E., Colf, LA., Karren, MA., Sandrin, V., Rodesch, CK., Sundquist, WI. (2010) Human ESCRT-III and VPS4 proteins are required for centrosome and spindle maintenance. Proc Natl Acad Sci U S A 107, 12889-12894
5. Morita, E., Sandrin, V., Chung, HY., Morham, SG., Gygi, SP., Rodesch, CK. and Sundquist,, WI. (2007) Human ESCRT and ALIX Proteins Interact with Proteins of the Midbody and Function in Cytokinesis. EMBO J 26, 4215-4227

総説

1. 森田英嗣 (2017) プラス鎖RNAウイルスによって形成される複製オルガネラ　生化学　印刷中
2. Morita, E. (2012) Differential requirements of mammalian ESCRTs in multivesicular body formation, virus budding and cell division. FEBS J 279, 1399-1406
3. Morita, E., Yoshimori, T. (2012) Membrane recruitment of autophagy proteins in selective autophagy. Hepatol Res 42, 435-441
4. 森田英嗣 (2010) エンベロープウイルスの出芽と細胞質分裂　生化学　82, 415-419
5. Morita, E., Sundquist, WI. (2004) Retrovirus budding. Annu Rev Cell Dev Biol 20, 395-425