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A02-1

小胞体品質管理に関わる選別輸送ゾーンの解明
研究代表者
森和俊
京都大学大学院　理学研究科　生物物理学教室

研究概要

分泌タンパク質や膜タンパク質を合成する小胞体では、タンパク質の厳密な品質管理が行われており、ゴルジ体以降の輸送経路へ送り出すべきものと分解すべきものが厳密に選別される。このような小胞体の選別機能は、平常時のタンパク合成のみならず、細胞応答においても重要な役割を果たす。我々が同定した小胞体膜結合性転写因子ATF6は、半減期２時間で代謝される不安定なタンパク質であるが、小胞体への構造異常タンパク質の蓄積に応答してゴルジ体に輸送されると、ゴルジ体局在性プロテアーゼによるプロセシングを受けて活性化し、小胞体のタンパク質品質管理機能に関わる遺伝子群の転写を誘導する。ストレス時にのみ選択的に輸送されるという点で、ATF6の小胞体-ゴルジ体間輸送は、一般の積荷タンパク質のそれとは明確に異なっており、固有の選別輸送ゾーンによる制御を受けると予想される。実際に、ATF6が小胞体内において特徴的な局在性を示すことを我々は見いだしている。そこで本研究では、ストレス依存的なATF6のゴルジ体輸送を担う選別輸送ゾーンと、平常時におけるATF6の分解ゾーンの可視化を行うとともに、それぞれのゾーン形成機構を解明する。

代表的な原著論文

  1. Ishikawa, T., Kashima, M., Nagano, A. J., Ishikawa-Fujiwara, T., Kamei, Y., Todo, T. and Mori, K. (2017) Unfolded Protein Response Transducer IRE1-mediated Signaling Independent of XBP1 mRNA Splicing Is Not Required for Growth and Development of Medaka Fish. eLife, 6, e26845.

  2. Ishikawa, T., Toyama, T., Nakamura, Y., Tamada, K., Shimizu, H., Ninagawa, S., Okada, T., Kamei, Y., Ishikawa-Fujiwara, T., Todo, T., Aoyama, E., Takigawa, M., Harada, A., and Mori, K. (2017) UPR transducer BBF2H7 allows export of type II collagen in a cargo- and developmental stage-specific manner. J. Cell Biol. 216, 1761-1774
  3. Ninagawa, S., Okada, T., Sumitomo, Y., Horimoto, S., Sugimoto, T., Ishikawa, T., Takeda, S., Yamamoto, T., Suzuki, T., Kamiya, Y., Kato, K., and Mori, K. (2015) Forcible destruction of severely misfolded mammalian glycoproteins by the non-glycoprotein ERAD pathway. J. Cell Biol. 211, 775-784
  4. Ninagawa, S., Okada, T., Sumitomo, Y., Kamiya, Y., Kato, K., Horimoto, S., Ishikawa, T., Takeda, S., Sakuma, T., Yamamoto, T., and Mori, K. (2014) EDEM2 initiates mammalian glycoprotein ERAD by catalyzing the first mannose trimming step. J. Cell Biol. 206, 347-356
  5. Horimoto, S., Ninagawa, S., Okada, T., Koba, H., Sugimoto, T., Kamiya, Y., Kato, K., Takeda, S., and Mori, K. (2013) The unfolded protein response transducer ATF6 represents a novel transmembrane-type endoplasmic reticulum-associated degradation substrate requiring both mannose trimming and SEL1L protein. J. Biol. Chem. 288, 31517-31527
  6. Ishikawa, T., Okada, T., Ishikawa-Fujiwara, T., Todo, T., Kamei, Y., Shigenobu, S., Tanaka, M., Saito, T. L., Yoshimura, J., Morishita, S., Toyoda, A., Sakaki, Y., Taniguchi, Y., Takeda, S., and Mori, K. (2013) ATF6alpha/beta-mediated adjustment of ER chaperone levels is essential for development of the notochord in medaka fish. Mol. Biol. Cell 24, 1387-1395
  7. Yamamoto, K., Takahara, K., Oyadomari, S., Okada, T., Sato, T., Harada, A., and Mori, K. (2010) Induction of Liver Steatosis and Lipid Droplet Formation in ATF6α-knockout Mice Burdened with Pharmacological Endoplasmic Reticulum Stress. Mol. Biol. Cell 21, 2975-2986
  8. Yamamoto, K., Sato, T., Matsui, T., Sato, M., Okada, T., Yoshida, H., Harada, A., and Mori, K. (2007) Transcriptional induction of mammalian ER quality control proteins is mediated by single or combined action of ATF6α and XBP1. Dev. Cell 13, 365-376
  9. Yoshida, H., Matsui, T., Hosokawa, N., Kaufman, R. J., Nagata, K., and Mori, K. (2003) A time-dependent phase shift in the mammalian unfolded protein response. Dev. Cell 4, 265-271
  10. Yoshida, H., Matsui, T., Yamamoto, A., Okada, T., and Mori, K. (2001) XBP1 mRNA is induced by ATF6 and spliced by IRE1 in response to ER stress to produce a highly active transcription factor. Cell 107, 881-891
  11. Haze, K., Yoshida, H., Yanagi, H., Yura, T., and Mori, K. (1999) Mammalian transcription factor ATF6 is synthesized as a transmembrane protein and activated by proteolysis in response to endoplasmic reticulum stress. Mol. Biol. Cell 10, 3787-3799

総説

  1. Mori, K. (2015) The unfolded protein response: the dawn of a new field. Proc. Jpn Acad. Ser. B 91, 469-480
  2. Mori, K. (2010) Divest yourself of a preconceived idea: transcription factor ATF6 is not a soluble protein! Mol. Biol. Cell 21, 1435-1438
  3. Mori, K. (2009) Signalling pathways in the unfolded protein response: development from yeast to mammals. J. Biochem. 146, 743-750
  4. Mori, K. (2003) Frame switch splicing and regulated intramembrane proteolysis: key words to understand the unfolded protein response. Traffic 4, 519-528
  5. Mori, K. (2000) Tripartite management of unfolded proteins in the endoplasmic reticulum. Cell 101, 451-454