研究概要

糖鎖は生体にとって重要な翻訳後修飾体であり、その異常は時に重篤な疾患の原因にもなる。ジストログリカンは細胞外マトリクスと細胞骨格を結ぶ膜タンパク質で、マトリクス分子との結合には糖鎖修飾が不可欠であり、糖鎖異常は筋ジストロフィーや脳奇形の原因となる。ジストログリカンの糖鎖構造は長年の間不明だったが、最近我々は、糖鎖の中にリビトールリン酸という、これまで哺乳類では知られていなかった修飾構造が存在することを見出し、その生合成に関わる３つの遺伝子機能を明らかにした。更に、ジストログリカンにはグルクロン酸とキシロースの二糖をユニットとする、グルコサミノグリカン様の繰り返し構造が存在し、これがリガンド結合ドメインとして機能している。ジストログリカンのリビトールリン酸やグルクロン酸/キシロースの修飾には１０種以上の糖転移酵素が関与しているが、なぜ、ジストログリカンはこのような特殊な修飾を誤りなく受けることができるのだろうか？この答えはオルガネラゾーン研究によって明らかになると考えられる。本研究では、ジストログリカンの糖鎖修飾に関わる特定の糖転移酵素などで形成されるオルガネラゾーンを同定し、ゾーン形成と作動のメカニズムを明らかにしていく。

代表的な原著論文

1. Kanagawa, M., Kobayashi, K., Tajiri, M., Manya, H., Kuga, A., Yamaguchi, Y., Akasaka-Manya, K., Furukawa, J., Mizuno, M., Kawakami, H., Shinohara, Y., Wada, Y., Endo, T., and Toda, T. (2016) Identification of a post-translational modification with ribitol-phosphate and its defect in muscular dystrophy. Cell Rep. 14, 2209-2223
2. Kanagawa, M., Yu, CC., Ito, C., Fukada, SI., Hozoji-Inada, M., Chiyo, T., Kuga, A., Matsuo, M., Sato, K., Yamaguchi, M., Ito, T., Ohtsuka, Y., Katanosaka, Y., Miyagoe-Suzuki, Y., Naruse, K., Kobayashi, K., Okada, T., Takeda, S., and Toda, T. (2013)　Impaired viability of muscle precursor cells in muscular dystrophy with glycosylation defects and amelioration of its severe phenotype by limited gene expression.　Hum. Mol. Genet. 22, 3003-3015
3. Taniguchi-Ikeda, M., Kobayashi, K., Kanagawa, M., Yu, C-C., Mori, K., Oda, T., Kuga, A., Kurahashi, H., Akman, H.O., DiMauro, S., Kaji, R., Yokota, T., Takeda, S.I., and Toda, T. (2011) Pathogenic exon-trapping by SVA retrotransposon and rescue in Fukuyama muscular dystrophy. Nature 478, 127-131
4. Hara, Y., Kanagawa, M. (co-first), Kunz, S., Yoshida-Moriguchi,T., Satz, J.S., Kobayashi, Y.M., Zhu, Z., Burden, S.J., Oldstone, M.B.A., and Campbell, K.P. (2011) LARGE-dependent modification of dystroglycan at Thr-317/319 is required for laminin binding and arenavirus infection. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 108, 17426-17431
5. Kanagawa, M., Saito, F., Kunz, S., Yoshida-Moriguchi, T., Barresi, R., Kobayashi, Y.M., Muschler, J., Dumanski, J.P., Michele, D.E., Oldstone, M.B., and Campbell. K.P. (2004) Molecular recognition by LARGE is essential for expression of functional dystroglycan. Cell 117, 953-964

総説

1. 金川基、戸田達史 (2016) 福山型筋ジストロフィーおよび関連疾患研究の進歩．Medical Science Digest 42, 619-622
2. Kanagawa, M. (2014) Dystroglycan glycosylation and its involvement in muscular dystrophy. Trends Glycosci. Glycotech. 26, 41-57
3. 金川基 (2014) ジストログリカンの糖鎖機能と筋ジストロフィー．生化学 86, 452-463
4. 金川基、戸田達史 (2011) 福山型筋ジストロフィー症の成因．生体の科学62, 91-94
5. Kanagawa, M., and Toda T. (2006) The genetic and molecular basis of muscular dystrophy: roles of cell-matrix linkage in the pathogenesis. J. Hum. Genet. 51, 915-926