HIV感染、がん、関節リウマチをターゲットとしたCXCR4アンタゴニストの創製 

　　関連テーマ：a. 合成二価型リガンドを用いたCXCR4に量体構造の解析研究[PDF(53.4KB)]

ケモカインstromal cell-derived factor-1 (SDF-1/CXCL12)は、その受容体CXCR4との相互作用を通じて胚形成や炎症等の生命現象に関与しています。また、CXCR4はHIV感染のco-receptorであることが知られている他、近年、情報伝達系は固形がん(膵臓がん、乳がん、小細胞肺がん等)の転移、慢性および急性リンパ性白血病の進行、慢性関節リウマチの増悪等、各種の難治性疾患に関与することが指摘されています。そのため、CXCR4はこれら難治性疾患に対する創薬標的として注目を集めています。我々はこれまでに、多くの共同研究を通じて、カブトガニの防御ペプチドから導いた14残基ペプチドからなるT140が強いCXCR4アンタゴニスト活性を有することを見い出しました。T140はin vitroで強い抗HIV活性を示し、また、生体内安定型T140においてがん転移(乳がん、メラノーマ)、リウマチ関節炎の症状の進行に対して有意な抑制効果を示しました。現在、優れた効果が認められた生分解性ポリマーを用いる徐放性製剤による投与法の最適化を検討しています。さらに、14残基のT140を基にさらなる低分子化と非ペプチド化を行っています。ヒトに構成的に発現しているCXCR4の損傷を考慮して臨床応用を慎重に進めることにより、SDF-1-CXCR4系の制御は、上述の疾病に対する新しい創薬戦略として有望であると考えています。また、これらT140誘導体はCXCR4の果たす役割を調べるためのケミカルプローブとして、国内外の共同研究者に広く利用され、多くの新規な機能の発見に貢献しています。