研究

关于低侵袭癌症治疗材料的治疗

深部癌血管内放射线·温热治疗用微小球

1981年以来，癌症占据了日本人死亡原因的第1位。而且，癌症会伴随着巨大的痛苦。现在，治疗这个的最普遍的方法是手术切除患部的外科疗法。但是，切除患部的话很多器官不能恢复其功能，也有通过外科手术不能完全切除癌症的情况。因此近年来，人们对不切除患部只消灭癌细胞，之后正常组织能够再生的低侵袭功能温存疗法寄予了很大的期望。化学疗法，免疫学疗法，放射线疗法或温热疗法等都具有治疗的可能性。但是，使用不损伤正常细胞，只对癌细胞有效的抗癌药物的化学疗法和使用只对癌症细胞有效的抗体的免疫学疗法还没充分地发展。放射线或温热疗法中，由于以前主要是通过体外照射放射线或者加温患部进行治疗，体内深部的癌症（例如肝癌）不能有效地被放射线照射或加温，所以给身体表面附近的正常组织也带来了巨大的损伤。

微小球是直径20～30μm的球体，它有两个种类，一种是带放射性的球体，一种是带强磁性的球体。带放射性的微小球可以释放β线等飞程较短的放射线。如果将此特性的微小球送入患部，在不损伤周围正常组织的情况下可以直接对患部进行放射线照射治疗（图1）。另外，同样地将强磁性的微小球送入患部，并且将患部置于交流磁场下，由于该微小球因磁滞损伤而发热，利用此现象可以直接对患部进行加温治疗（图1）。因此，我们研究室正在尝试创制对这种癌症低侵袭治疗有用的陶瓷微小球。

Fig. 1 Intra-arterial radiotherapy or hyperthermia of liver cancer by radioactive or magnetic microspheres

Fig. 2 Y2O3microspheres for intra-arterial radiotherapy
(M. Kawashita et al., Biomaterials, 24 (2003) 2955)

Fig. 3 Fe3O4microspheres for intra-arterial hyperthermia
(M. Kawashita et al., Biomaterials, 26 (2005) 2231)

Fig. 4 Angiographic image of rabbit abdomen during microsphere injection with catheter (left) and microspheres distributed in the capillary of rabbit liver (right)
(M. Kawashita et al., Int. J. Appl. Ceram. Tech., 2 (2005) 173)

Fig. 5 VX2 tumor growth inhibitory effect of radioactive Y2O3 microspheres
(M. Kawashita et al., Int. J. Appl. Ceram. Tech., 2 (2005) 173)

Fig. 6 Heat-generating ability of magnetic nanoparticles (MNPs) and MNPs-containing silica (SiO2) microspheres under alternating magnetic field of 100 kHz, 300 Oe
(Z. Li et al., Biomed. Mater., 5 (2010) 065010)

关于生体活性骨修复用材料的研究

如图7所示的结构的骨头，可以将我们的身体支撑到各个角落，保护大脑和内脏等重要的器官。人有206块骨头，通过关节相互连接实现各种各样的运动。因此，如果关节和骨头有一处受损的话，我们的日常生活就会受到影响。老年人卧床不起的原因第2位是关节症和骨折。膝盖关节和股关节受损时，以前会被置换这些由金属和聚乙烯组合构成的人工关节。但是金属在短时间内会失去其关节面的平滑度，使摩擦系数增大，产生金属和聚乙烯摩擦片。这些摩擦片会导致周围细胞的坏死。例外，由于含有聚甲基丙烯酸甲酯的骨质，人工关节周围的骨头被固定了。骨质在固化时由于缩聚反应会产生高达100℃的热从而损伤周围的组织，循环系统被破坏溶出未反应的单体，并且骨质自身被骨胶原纤维的膜隔离导致无法和周围的骨头结合。结果，有很多手术后不到10年人工关节的固定就会松动的例子。为了解决这些问题，1970年代开始，本不是用来修复身体的陶瓷材料被应用于骨的修复中，开启了陶瓷的骨头修复之路，并且通过不断地研发今天陶瓷在临床治疗上成为了不可或缺的重要的材料。

在陶瓷和玻璃等人工材料中，有被埋入骨缺损部位后与周围的骨自然结合最终成为一体的材料。这些材料被称为“生物活性陶瓷”，已经作为重要的骨修复材料被投入使用。但是，临床上需要的是骨结合性更好的骨修复材料。因此，我们研究室通过基于材料工程学的各种合成工艺，尝试创制出对骨修复有用的生物活性材料（图8，9）。

Fig. 7 Structure of bone

Fig. 8 Bioactive and flexible inorganic-organic hybrid
(M. Kamitakahara et al., Biomaterials, 24 (2003) 1357)

Fig. 9 Development of titanium with antibacterial activity under visible-light irradiation and bioactivity
(M. Kawashita et al., Colloids Surf. B, 145 (2016) 285)

水酸磷灰石的骨传导机构的阐明

因为水酸磷灰石（HAp）能够和骨头结合（具有骨传导性），所以作为人工骨和医用金属材料的涂层材料被广泛应用。但是其骨传导性的发现机构的详细情况还不清楚。

我们研究室关注血清蛋白和HAp的初始吸附，如白蛋白，纤维蛋白（Fn），血清蛋白（Ln），先立“HAp上非常容易吸附的血清蛋白（俗称特异吸附）会不会引起骨传导性？”的假设，并进行验证（图10，11）。到目前为止，我们发现了以下3个事实。

  • 与HAp相比，Fn更多地吸附在氧化铝（Al2O3）上（未具有骨传导性）。而Ln比Al2O3稍微更多地吸附在HAp上，HAp的结晶定向性对Fn和Ln的吸附产生影响。(M. Hasegawa et al., Biomed. Mater., 11 (2016) 045006; H. Fujita et al., ACS Biomater. Sci. Eng., 2 (2016) 1162)
  • 与Al2O3吸附的Fn或Ln相比，HAp上吸附的Fn或者Ln会更加促进骨芽细胞样细胞的粘接及伸展。因此，Fn或者Ln对HAp有特异吸附性。 (M. Kawashita et al., Mater. Sci. Eng. C, 69 (2016) 1268)
  • 分析HAp和Al2O3上吸附的蛋白质的蛋白质组学结果，知道了68种蛋白质只吸附于HAp上，两种材料都吸附的蛋白质中有14种蛋白质比起Al2O3会等多地吸附在HAp上。所以这82种蛋白质（=68+14）中有可能包含与HAp的骨传导性发现相关的蛋白质。 (39th Annual Meeting of Japanese Society for Biomaterials, 21 November, 2017)

Fig. 10 Fn adsorption capacity of HAp and Al2O3 and schematic representation of Fn adsorption on HAp and Al2O3
(M. Hasegawa et al., Biomed. Mater., 11 (2016) 045006)

Fig. 11 Effects of Fn adsorption on MC3T3-E1 cell responses of HAp and Al2O3

关于有机修饰型磷酸八钙的研究

磷酸八钙（OCP）是人类硬组织中存在的水酸磷灰石（HAp）的前体物质，因为对硬组织有很高的亲和性，所以被应用于生体吸收性人工骨的材料。OCP具有层状的结晶结构，其层和层之间可以导入各种各样的有机分子。如果更好地利用了这个性质，不仅可以提高作为骨修复材料的功能，同时也可成为兼顾治疗和诊断用的新陶瓷材料。但是，对OCP结晶中导入有机分子的这种性质还有很多未解之谜，为了将有机修饰型OCP作为医疗材料被广泛地使用，掌握OCP的物理化学・生物学性质的知识是必不可少的。

到目前为止，我们主要发现了以下几个事实。

  • 有机分子进入OCP结晶构造中的条件。（Journal of the Ceramic Society of Japan, 126, 462-468 (2018).）
  • OCP结晶中的纳米空间大小的控制。（Dalton Transactions, 44, 7943-7950 (2015).）
  • 进入OCP结晶中的有机分子的选择性。（Chemical Communications, 53, 6524-6527 (2017).）
  • 有机修饰型OCP在水中的反应性。（Chemistry Letters, 48, 855-858 (2019).）
  • 有机修饰型OCP的结晶形态控制（图12）。（Journal of the Ceramic Society of Japan, 118, 491‒497 (2010).）

Fig.12 Synthesis of organically modified octacalcium phosphate spherical crystals in polymeric hydrogels.
(Journal of the Ceramic Society of Japan, 118, 491?497 (2010).)