科学研究に思うこと(2009.11)

最近、科学雑誌PLoS ONEのeditorをしていて、いろいろと感じることがあります。一つは、研究領域によって尺度がいろいろと異なるということです。私の扱う論文は神経科学の幅広い領域に渡っています。神経解剖、神経発生、神経生理、神経疾患病態、神経心理と様々な論文を、いわゆるその道の優れた研究者と思われる方々にレビューをお願いするわけです（レビュワーの方々、どうも有り難うございます）。もちろん大半は外国人の方ですが、非常にestablishedされた研究者でもポンと引き受けてくれたり、一方、そこそこの方でも忙しいとお断りになられたりします。印象としては日本人の方が断られる確率が少し高く、随分世の中も変わったものだと思います。（私も他所の雑誌を断っていますから文句は言えませんが。）論文の質も研究領域によって様々です。分子生物学というのは、ある種の基準があり、多少エリアが異なっても研究の厳密さというものは判断できます。しかし、神経科学でも、生理や心理になるとやはり異なる研究言語であり、証明がどこまで厳密か？ということはその道の専門家に頼らざるを得ません。しかし、あっさりと高い評価をされる方と、非常に厳密なことを言われる方と、それ以外にもいろいろなレビューワーがおられるわけです。PLoS ONEについては主張の確かさが最も重要なファクターの一つですから、ここはなかなか悩ましいところです。査読者御自身の研究との関わりは、投稿論文との距離感が個人によって異なるのでなかなか難しい訳ですが、そういう影響もあるのだろうか？と感じることもたまにあります。できるだけ、予断のない真摯な御評価を頂けると私たちとしては嬉しい訳です。もちろん最終的にはeditorの判断になるのですが。ただ、そのような苦労の後に発表された論文をみると、非常に質が高く新しい視点を提示する論文ばかりで満足に思っています。いわゆるJBCレベルは超えたか？という気もします。もちろん、領域によって差があることは無論です。

一方で他の雑誌で査読を受ける場合、査読者のコメントになるほどと思える事がeditorとして感じるのより少ないのは私だけでしょうか。それと所謂一流誌のeditorが査読者に対して弱腰なのは残念です。職業的editorが増えて来たからでしょうか？このあいだ会った著名誌のeditorはimpact factor 50を目指すと言っていましたが、そうすると皆が知っている著名研究者の論文を優先したくなることもあるでしょう。あるいは、その領域に影響を与えるであろう査読者を選んで評価の高いものを優先することにもなるでしょう。引用が増える可能性が高いでしょうから。確かに、この方法は大筋を踏み外さない比較的安全な運営方法です。しかし、このようなスタンスが新しい進歩を遅らせる可能性もあります。それは、ちょうど超一流プレーヤーを揃えたサッカーチームが意外に優勝できないのに似ています。科学研究を健全かつ最速で進めるというのは、結局なかなか難しいというのが結論でしょうか。それぞれの研究者が精一杯取り組んでベストなサイエンスを領域に提供し、それを建設的に批判しあう。その中で新しい道を見つけるということでしょうか。

そこで、若い人に言いたいのですが、研究者の自律的かつ真摯な姿勢は極めて大事です。一生懸命（一所懸命ではなく）取り組んだ仕事は、時間をかけて評価されることもあります。怠けている、あるいは研究という仕事に興味のない研究者（これは成果という外形では判断しにくく、身近なものにしか分からない）は論外だと思います。

神経疾患研究に思うこと(2008.11)

他大学や研究機関の研究室のホームページをサーチしていると、しばらく更新されていないものを散見します。所謂 Principal Investigatorになって張り切ってホームページを作る訳ですが、段々状況に慣れて、あるいは疲れて？、ホームページが放置されるものだと言うことが、自らの経験で分かるようになってきました。今回は、なんとか年内にupdateしたいと言う気持ちのみで作成しています。お金が余っていて毎年自動的に作成されると良いのですが、残念ながら我が研究室はまだそうなっていないということです。

神経科学研究には逆風が吹いているなどという偉い先生も何人もいらして、世の中は単純に神経科学あるいは臨床神経科学に打ち込むことを許してくれないようです。これは神経領域に限らずあらゆる分野に共通する現象なのでしょう。再生、ナノ、インフォマティックス、トランスレーショナルなどのキーワードに当てはまると研究費が獲得し易いということがあるようです。しかし、多くの研究者は研究費を取るために方向を変えながら研究をしている訳ではなく、それぞれの研究者が重要と思う、あるいは興味を持つ研究をしていて、そのために研究費が必要な訳です。

今年は、日本からノーベル賞受賞者が沢山生まれたという喜ばしい出来事があり、何となく科学の端くれにいるものとしても浮き浮きする気分も味わいましたが、益川先生のおっしゃるように、今の科学の状況が将来評価される研究につながるか（もちろん個別の努力でそれなりの成果はでるのでしょうが）どうかは、確かではないのでしょう。すぐに予想されること（簡単に見込みが立つこと）を研究した場合に、どれほど大きな発見が含まれるのかはいささか疑問です。今はiPSで有名ですが、われわれがOct-4(Oct-3/4)を発見した時も、その後１０年近く、ほとんど注目されなかったことも思い出します。

なんだか愚痴になりましたが、私たちの研究自体は神経変性研究も発達障害研究も非常に面白くなってきている感触があります。なかなか論文が通らない訳ですが、今後、十分水準を超える良い仕事が出来ると思っています。少しづつ良い人たちが研究室に集まってきました。来年には祝杯があげられますように。

神経変性研究に思うこと(2007, 7)

ホームページ更新の季節になりましたが、あまりの忙しさにまぎれて２ヶ月も遅れてしまいました。この間にも、神経変性疾患研究は急速に進歩しており、病態研究から治療研究にフェーズが移りつつあります。私たちが２００３年から科学技術振興機構より援助を受けて行なってきた『ポリグルタミン病分子病態のオミックス解析』の結果も、この流れの中に危うく飲み込まれそうになりました。しかし、最後の一息で、なんとか新規病態を世の中に示すことができたと思っています。

トランスクリプトーム、プロテオームの結果を見て感ずるのは、やはり変性疾患では極めて多様な現象が引き起こされているということです。基礎生物学ではシンプルな分子経路がエレガントな現象の基礎を成しています。しかし、本来存在すべきではない変性タンパクが存在する場合には、進化による分子選択と言う磨きはかかるはずもなく、とんでもないような現象が雑多に引き起こされるというのが、本当のようです。軽重の差はあるにしろ、様々な分子病態が関与していることは間違いのないことです。

ポリグルタミン病では、転写障害、軸索輸送障害、ミトコンドリアストレス、小胞体ストレス、シナプス伝達障害などの様々な分子病態の存在がこれまでに知られています。これに対して、わたしたちが　Nature Cell Biologyに今回報告した結果は（リンク）、DNA損傷修復異常という新たな病態があるらしいということです。わたしたちの示した結果はほんの入り口でこれから検討を重ねていく必要がありますが、以下の事実を考え合わせると、わたしたちの結果は大変興味深いものがあります。すなわち、様々な早老症候群が知られていますが、色素性乾皮症、Werner症候、Cockayne症候群などの早老症候群は、いずれもDNA修復タンパクの遺伝子異常が原因です。また、Ataxia-Telangiectasia、AOA1/EAOH, AOA2といった比較的まれな劣性遺伝変性疾患についても、DNA修復タンパクの遺伝子異常が原因ということが知られています。

これらの老化疾患・変性疾患では、2つある遺伝子が共に遺伝子異常を持った場合にDNA修復タンパクが不足して病気になる訳です。私たちの結果は、複数のポリグルタミン病も同様な病態を持つ可能性があると言うことを示しています。つまり、類似の分子病態が、遺伝形式、疾患グループなどの枠組みを超えた多くの疾患において『変性』を起こしているのかもしれません。言い換えれば、変性の基本原理としてDNA修復異常があるのかもしれません。しかも重要なことは、ポリグルタミン病においては、遺伝的にDNA修復タンパクに元々異常があるのではなく、ポリグルタミン異常タンパクによる二次的（あるいは後天的）にDNA修復タンパク異常を起こしている、ということなのです。

これは前記の疾患群が比較的若年から発症し、ポリグルタミン病は高齢発症である（緩徐進行性）ということにも関連するかもしれません。つまり、プロテオソーム系あるいはオートファジー系が若いころには一生懸命働いて異常タンパクを分解するが、歳をとって異常タンパクが溜まってくると、いよいよ加速老化を起こすということではないでしょうか。”ポリグルタミン蛋白とDNA修復蛋白の２段階仮説”と言えるかもしれません。

さらに、転写とDNA修復が極めて密接に関係していることも明らかになっています。私たちは昨年、転写障害が細胞死の原因になるということを報告しましたが（リンク）、転写障害によって神経細胞機能障害を示す段階から、ゆっくりした細胞死までの一連の過程が、１）ポリグルタミンーDNA修復障害（＝転写を含む神経細胞機能障害）、２）転写障害が起こす緩慢な細胞死、の２つの発見を通じて見えてきているような気がします。

少し妄想のようなことを書きましたが、神経変性の全体像が少しずつ見えてきていることは確かなようです。次は、どうやって治療するのか？!　私たちを含めて、多くの研究者がアイデアを持っており、必ず実現することでしょう！!