東京医科歯科大学　プレスリリース

2005年8月22日

東京医科歯科大学　プレスリリース

（学長鈴木章夫、所在地東京都文京区湯島1-5-45）

研究成果

　「アトピー性皮膚炎などの慢性アレルギーをひきおこす新たなメカニズムが明らかにされた」

ポイント

血液中を流れる白血球の0.5％を占めるに過ぎない少数集団である好塩基球と呼ばれる細胞が、実は、慢性アレルギーの発症に深く関わっていることが判明
白血球のひとつであるＴ細胞が慢性アレルギーの発症に重要であることがわかっていたが、それとはまったく別の慢性アレルギー発症のメカニズムがあることが判明
好塩基球を標的にした新たな慢性アレルギー治療法開発の可能性

研究成果の概要

　日本を含めいわゆる先進諸国では、花粉症をはじめとするアレルギー性疾患が年々増加傾向にあり、国民の３割近くが何らかのアレルギー症状を示すといわれるまでになっています。とくにアトピー性皮膚炎や喘息などの慢性アレルギー疾患は重篤で、現在までのところ有効な根本治療法が見いだされていないため、患者の肉体的、精神的、経済的負担は大きく、深刻な社会問題となっています。この慢性アレルギー疾患の発症メカニズムの解明と新規治療法の開発をめざして、東京医科歯科大学では大学院医歯学総合研究科・免疫アレルギー学分野の烏山一教授のグループが中心となって、同皮膚科学分野、包括病理学分野ならびに東京都臨床医学総合研究所の研究グループと共同で研究を進めてきました。
　今回の研究では、アレルギー患者と同様に血液中のIgE（アレルギーをひきおこす物質「アレルゲン」に反応する抗体の１種）量が多いモデル動物を作製して、アレルゲンを投与した場合に生じる皮膚アレルギー症状を詳しく解析しました。その結果、アレルギー反応をひきおこす主役として知られているマスト細胞やＴ細胞がまったく存在しない状況でも、長期に続く慢性アレルギー炎症がおき、その発症には好塩基球が必須であるという新事実が明らかとなりました。好塩基球は血液中を流れる白血球の0.5％を占めるに過ぎないマイナーな細胞集団で、これまでほとんど注目を集めることがありませんでしたが、今回の研究によって、従来考えられていたものとはまったく別のメカニズムにより、好塩基球が慢性アレルギーをひきおこすことが判明しました。
　この画期的研究成果は、米国の免疫学専門誌Immunity（Cell Press社）８月号に発表されます。この発見により、アトピー性皮膚炎や喘息に代表される慢性アレルギー疾患の複雑な発症・悪化の仕組みが解き明かされ、新規治療法の開発にはずみがつくものと期待されます。

解禁日時	2005年8月24日朝刊（新聞），午前2時（TV，ラジオ）

連絡先	大学院医歯学総合研究科・免疫アレルギー学分野　烏山　一（からすやま　はじめ） TEL: 03-5803-5162, FAX: 03-3814-7172, E-mail: karasuyama.mbch@tmd.ac.jp ホームページ：http://www.tmd.ac.jp/med/mbch/Immunology.html

【掲載論文の要旨】

　アトピー性皮膚炎などの慢性アレルギー炎症をひきおこす新たな仕組みが明らかとなり、それにはこれまでほとんど注目されていなかった好塩基球と呼ばれる細胞が深く関わっていることが判明しました。

【掲載誌】

　この新発見の掲載誌はImmunity 23巻2号（2005年８月号）です。この雑誌は、アメリカ合衆国Cell Press社発行の免疫学専門誌で、学術誌のグレードを評価するひとつの指標となるImpact factorは15と非常に高く、トップクラスの医学生物学専門誌です。

【掲載論文の英文表題とその和訳】

・	Basophils play a critical role in the development of IgE-mediated chronic allergic inflammation independently of T cells and mast cells
・	「好塩基球が、Ｔ細胞やマスト細胞の関与無しに、IgE依存性慢性アレルギー炎症をひきおこす」

【アレルギー疾患について（補足説明）】

　アトピー性皮膚炎、喘息、花粉症（アレルギー性鼻炎・結膜炎）、蕁麻疹、食物アレルギー、薬物アレルギー、アナフィラキシー・ショックなどの疾患の総称です。それぞれの疾患で、症状のでる身体の部位（皮膚とか肺とか）が異なるのでまったく違った病気のように思えますが、その発症の仕組みには共通点があると考えられ、アレルギー疾患と総称されています。　私達の身体に備わっている免疫系は、ウイルスや細菌など私達の身体に害をおよぼす病原体を攻撃・排除する働きをしています。花粉やダニ抗原、食物などは私達に害を及ぼすわけではないので、これらが身体に入ろうとしても免疫系は普段は攻撃を仕掛けることはありません。ところがどういうわけか、アレルギー患者ではこのような無害な物質にも免疫系が過剰に反応して攻撃をかけるため、不快な、時には命取りともなるアレルギー反応が誘発されます。とりわけ、アトピー性皮膚炎や喘息など、長期にわたり症状が継続する慢性アレルギーの発病・悪化メカニズムについては不明な点が多く、いまだ有効な根本治療法が確立されていません。近年、アレルギー疾患に悩む患者が増え（図１）、国民病、現代病ともいわれるようになり、アレルギーの原因解明と新規治療法の開発は最重要課題となっています。

【研究内容の詳細】

　アトピー性皮膚炎（図２）や喘息などの慢性アレルギー疾患にかかっている患者では、多くの場合、血液中のIgE（アレルギーをひきおこす物質「アレルゲン」に反応する抗体の１種）の値が高く、しかも重症になればなるほどIgE値が高い傾向があることがよく知られています。そこで、アレルギー患者と同様に血液中のIgE値が高いアレルギーモデル動物を作製して、皮膚にアレルゲンを投与して、皮膚でおきるアレルギー反応を詳細に解析しました。アレルギー反応がおこると、ちょうど蕁麻疹のときのように、皮膚が腫れあがります。このアレルギーモデル動物では、たった１回のアレルゲン投与によって、皮膚の腫れが時間をずらして３回おこることがわかりました。１回目の腫れはアレルゲン投与後１時間以内に、２回目の腫れは６-１０時間後に出現したのに対して、３回目の腫れはアレルゲン投与後２日後とかなり遅れて出現し、しかも１週間以上にわたって腫れが持続しました。３回目の腫れをおこしている皮膚を採取して顕微鏡で見てみると、好酸球（アレルギー性炎症をひきおこすことで有名な細胞）がたくさん侵入してきていて、皮膚表面の細胞も増殖しているなど典型的な慢性アレルギー炎症の病像が認められました。
　そこで次に、この３回目の皮膚の腫れ（慢性アレルギー炎症）をひきおこす犯人（原因細胞）を突き止めることにしました。花粉症など急性の（即時型）アレルギーをひきおこすことで有名なマスト細胞が生まれつき存在しない動物を使って同様な実験をしたところ、たしかに１回目と２回目の皮膚の腫れはおこりませんでしたが、３回目の腫れは出現しました。次に、慢性アレルギー炎症をひきおこす主役として知られるＴ細胞を欠損する動物を使って実験をおこなったところ、この場合も３回目の腫れが出現しました。つまり、マスト細胞もＴ細胞も慢性アレルギー炎症の犯人ではないことがわかりました。そこで、免疫系に関与する細胞をひとつひとつ吟味していった結果、予想外なことに、これまでほとんど注目されていなかった好塩基球と呼ばれる細胞（図３）が慢性アレルギー炎症をひきおこす真犯人であることをついに突き止めました。３回目の腫れをひきおこしている皮膚にたくさん侵入している炎症性細胞のうち、好塩基球は１-２％を占めるに過ぎないのですが、好塩基球が無いと慢性アレルギー炎症は全くおこりません。したがって、好塩基球は慢性アレルギー炎症の実行犯というよりも実行犯に命令する中枢司令塔的存在（図４）であると考えられます。好塩基球は、血液中を流れる白血球の0.5％を占めるに過ぎない少数細胞集団であり、アレルギー炎症の現場でも多数を占めるものではないことから、従来脇役的な存在と考えられてきました。今回の研究により、数こそ少ないものの、実は好塩基球が脇役ではなく、慢性アレルギーをひきおこす主役であることが明らかになりました。
　今回の研究により、従来考えられていたＴ細胞を主役とする慢性アレルギー炎症とは別に、好塩基球を主役とする慢性アレルギー炎症が存在することが明らかとなりました。この研究をさらに発展させることにより、好塩基球自体あるいは好塩基球が分泌する物質を標的とした新薬など新規治療法の開発が期待されます。

【共同研究グループ】

1.	東京医科歯科大学大学院医歯学総合研究科
(1)	免疫アレルギー学分野
	烏山　一（代表、教授）
	峯岸克行（助教授）
	向井香織（大学院生）
	久保田俊之（大学院生）
(2)	皮膚科学分野
	横関博雄（教授）
	西岡　清（名誉教授）
(3)	包括病理学分野
	廣川勝昱（名誉教授）

2.	東京都臨床医学総合研究所
	米川博通（副所長）
	松岡邦枝（疾患モデル開発センター）
	多屋長治（疾患モデル開発センター）
	鈴木英紀（電子顕微鏡室）

【お問い合わせ先】

国立大学法人東京医科歯科大学大学院医歯学総合研究科
免疫アレルギー学分野
烏山　一（からすやま　はじめ）
TEL: 03-5803-5162、FAX: 03-3814-7172
E-mail: karasuyama.mbch@tmd.ac.jp
ホームページ：http://www.tmd.ac.jp/med/mbch/Immunology.html

図１

全国調査におけるアレルギー疾患有症率（％）

■乳幼児（０～５歳）

	ぜんそく	ぜん鳴	アトピー性皮膚炎	アレルギー性鼻炎	アレルギー性結膜炎	何等かのアレルギー疾患
男	5.5	14.8	10.2	8.6	2.5	30.8
女	4.2	11.2	10.4	5.2	2.9	25.8
全体	4.9	13.0	10.3	6.9	2.7	28.3

■小・中学生（６～１５歳）

	ぜんそく	ぜん鳴	アトピー性皮膚炎	アレルギー性鼻炎	アレルギー性結膜炎	何等かのアレルギー疾患
男	6.2	6.1	7.1	22.6	10.6	35.3
女	3.9	4.6	7.9	16.2	11.5	29.9
全体	5.0	5.4	7.5	19.5	11.0	32.6

■成人（１６歳以上）

	ぜんそく	ぜん鳴	アトピー性皮膚炎	アレルギー性鼻炎	アレルギー性結膜炎	何等かのアレルギー疾患
男	2.0	2.5	1.7	20.6	11.3	28.2
女	2.3	1.8	1.9	23.3	16.7	32.8
全体	2.2	2.1	1.8	22.0	14.2	30.6

厚生省アレルギー総合研究事業疫学班
厚生省長期慢性疾患総合研究事業アレルギー疫学班の研究より

図２

アトピー性皮膚炎
乳幼児期	小児期	成人期

図３　好塩基球は白血球の0.5%を占めるに過ぎない少数細胞集団であるが-----

図４　好塩基球は慢性アレルギーをひきおこす中枢司令塔的役割を果たす