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アルツハイマー病発症の分子メカニズムの研究 (~2010)

 アルツハイマー病では、アミロイド前駆タンパク(APP)よりアミロイドが切り出され細胞外に沈着して神経細胞死を起こすというアミロイド仮説が有力です。最近では前駆タンパクの切断に関わる分子複合体の内容が明らかにされ、またアミロイド免疫療法も動物実験で効果が報告され、臨床試験がすでに行われています(現時点では、重篤な白質脳炎を起こす患者が報告され暗礁に乗りあげていますが)。

 わたしたちはむしろAPPの生理的機能や核での転写機能に注目し、これまでにアルツハイマー病遺伝子とc-Junの関わりや 人のアルツハイマー病脳の神経細胞においてJNK (c-Junを活性化するアミノ末端部分のリン酸化酵素)が活性化していることを世界に先駆けて報告してきました。 今日ではAPPは現在核伝達シグナルや軸索輸送に関わる分子と考えられています。わたしたちは今後もアルツハイマー病をオリジナルな視点から研究していきたいと考えています。

発表論文

Shoji M, Iwakami N, Takeuchi S, Waragai M, Suzuki M, Kanazawa I, Lippa CF, Ono S, Okazawa H.
JNK activation is associated with intracellular beta-amyloid accumulation.
Molecular Brain Research 85(1-2) 221-233 2000. doi: 10.1016/S0169-328X(00)00245-X.

Chen, X., Kondo, k., Motoki, k., Homma, H., Okazawa, H.
Fasting activates macroautophagy in neurons of Alzheimer’s disease mouse model but is insufficient to degrade amyloid-beta. Scientific Reports. 5, Article number: 12115. doi: 10.1038/srep12115 Epub date: 14 July 2015

Fujita K, Motoki K, Tagawa K, Chen X, Hama H, Nakajima K, Homma H, Tamura T, Watanabe H, Katsuno M, Matsumi C, Kajikawa M, Saito T, Saido T, Sobue G, Miyawaki A, Okazawa H.
HMGB1, a pathogenic molecule that induces neurite degeneration via TLR4-MARCKS, is a potential therapeutic target for Alzheimer's disease.
Scientific reports. 2016 Aug 25;6:31895. doi: 10.1038/srep31895.

Fujita K, Chen X, Homma H, Tagawa K, Amano M, Saito A, Imoto S, Akatsu H, Hashizume Y, Kaibuchi K, Miyano S, Okazawa H.
Targeting Tyro3 ameliorates a model of PGRN-mutant FTLD-TDP via tau-mediated synaptic pathology.
Nat Commun, 2018; 9: 433. doi: 10.1038/s41467-018-02821-z.

神経病理学分野