難病筋疾患研究プロジェクトのうち心筋症の研究について紹介します

拡張型心筋症の患者には、心筋収縮に関連するさまざまな要素の遺伝子に変異が報告されています。

分子病態分野の木村らが世界に先駆けて原因となることを報告したタイチンもその一つであり、サルコメアが伸展した際に受動張力を発揮して過伸展を防いでいます。

タイチンをコードするTTN遺伝子のmRNA前駆体の選択的スプライシングにより、心臓では短いN2B型とやや長いN2BA型が発現しています。一方、骨格筋では長いN2A型が発現しています。

拡張型心筋症の心筋では、短くて受動的張力が大きいN2B型の発現比率が減少し、長くて受動的張力が小さいN2BA型の比率が増加すると報告されています。また、最近、RNA結合タンパク質RBM20の遺伝子欠損ラットが心筋症を自然発症し、Ttn遺伝子の心筋特異的スプライシングに異常を示してN2B型の発現が減少しN2A型様のmRNAやタンパク質が発現することが報告されました。これらのことから、タイチンアイソフォームの発現比率の変化が拡張型心筋症の病態発現発症に至るというモデルが提唱されています。

本プロジェクトでは、スプライシング制御因子RBM20によるTTN遺伝子の心筋特異的選択的スプライシングの制御機構の解明を手がかりとして、TTN遺伝子のスプライシング制御機構を人為的に変化させるモデルマウスを作製し、拡張型心筋症の病態発現とタイチンアイソフォームの発現比率の関係の解明を目指します。