2019

2019

分 子 免 疫 学 分 野  (2019年)
Molecular Immunology

教授     東 みゆき
准教授   永井 重徳
助教     大野 建州(~3月)
助教     河野 洋平(3月~)
非常勤講師 
       清野 宏
       東 剛司
       大野 建州(7月~)
大学院生(博士)
       古澤 慧美(小児歯科学分野)(~3月)
       Xia Yulong (~9月)
       Yang Yue
       加島 義久(顎口腔外科学分野)
       Ao Xiang(歯髄生物学分野)
       Wongtim Keeratika
       Amrita Widyagarini Subagyo (小児歯科学分野)
       Droonpan Pissacha(10月~)
連携研究員  
       立浪 秀剛(富山大学大学院生)(~3月)

(1)分野概要
 分子免疫学分野は,大学院重点化に伴い新たに設置された専攻分野の一つとして2000年4月に設立されました。基礎および臨床歯学研究における免疫学の理解の必要性の増大に伴い、日本の歯学部では、口腔細菌・微生物学教室とは別に設置された初めての免疫学研究室でもあります。免疫システムは、生体防御の基本であり、生命現象を考える医歯学研究にますます不可欠なものとなりつつあります。口腔の免疫応答は、口腔由来の抗原に対する全身免疫と腸管を主体とする粘膜免疫の2つの融合免疫システムにより担われています。歯や歯槽骨などの硬組織と歯肉・口腔粘膜などの軟組織が混在し、日々の生活の中で多くの病原性および共生細菌や食餌性抗原に曝されている口腔は、他の臓器と比べてユニークな環境におかれています。免疫学はこの30年間に大きな進歩を遂げてきましたが、生体のしくみには、まだまだ解明されていない“不思議”がたくさんあります。当分野では、口腔と全身のネットワークを追求しながら、医歯学・生物学の幅広い観点から免疫システムの“不思議”の解明に取り組み、病態解明と治療法開発を目指しています。

(2)研究活動
研究目標:
生体防御において重要な役割を果たしている免疫システムは、リンパ球上の膜分子と可溶性分子の相互反応により巧みに制御され維持されています。なかでも、抗原特異的な適応免疫を担うT細胞とB細胞は、抗原受容体を介した刺激のみならず、共刺激分子 (Co-signal molecules)と呼ばれる細胞表面機能分子の働きにより免疫応答の質と量が決定されています。先天免疫と適応免疫システムは、別々に働いているわけではなく、お互いに強くリンクしています。T細胞およびB細胞、マクロファージ、樹状細胞などの抗原提示細胞を含む免疫担当細胞はもちろんのこと、各種臓器における組織細胞上の多種多様な補助シグナル分子の発現制御や機能的役割を明らかにし、これらの分子を標的とした、骨髄移植・臓器移植・自己免疫疾患・癌・炎症(歯髄炎,歯周炎を含む)およびアレルギー性疾患における免疫治療法を開発することを目的としています。
 口腔粘膜や歯における口腔免疫応答は、全身性免疫と共通な部分と口腔独自のユニークな部分から成り立っています。全身性免疫および腸管粘膜免疫と口腔独自のユニークな点を分子レベルで明らかにしていくことで、全身性疾患と口腔疾患の関連が明らかになり、これらの研究成果を基盤に、口腔疾患の治療法および口腔から全身疾患の治療法開発へ繋げます。

研究テーマ
1. 次世代 B7ファミリー新規免疫チェックポイント分子の同定および機能解析
2. 舌下粘膜に出現する免疫寛容誘導樹状細胞・マクロファージの解析
3. 口腔粘膜上皮細胞における抑制性共刺激分子CD274 (PD-L1)の発現と機能制御
4. 口腔粘膜経由の抗原に対する2次リンパ組織と口腔粘膜における免疫応答の解析
5. マウス扁平上皮癌モデルにおける免疫チェックポイント分子阻害との複合免疫療法効果
6. がん微小免疫環境と癌免疫治療効果との関連
7. IL-33のがん免疫応答への関与
8. 歯肉炎症における PD-L1/PD-1経路の関与
9. 免疫麻痺における免疫チェックポイント分子および制御性細胞の役割
10. B7-H1発現誘導に関わるシグナル経路の解明
11. 皮膚樹状細胞におけるPD-1第2リガンド分子の機能解析

(3)教育活動
学部教育:歯学部歯学科 第3学年;感染と生体防御モジュール・モジュールサブコーディネーター、講義および実習 ユニット1:感染と生体防御概論、ユニット5:生体免疫応答、 病態科学演習モジュール 口腔粘膜疾患担当、第4学年 研究実習分野配属、 歯学部口腔保健学科・口腔保健衛生学専攻 第2学年「病原微生物と生体防御」歯学部口腔保健学科・口腔保健工学専攻 第2学年「感染予防」 医学部医学科 第2学年「免疫学I:共受容体による免疫調節」

大学院教育:博士課程(医歯学総合研究科)分子免疫学特論・演習・実験
大学院特別講義(医歯学・生命理工学先端研究特論)「免疫寛容機構としての制御性T細胞サブセット」藤尾 圭志、「口-腸関連を基盤としたペリドンタルメディスン病原論」山崎 和久
博士課程(医歯学総合研究科) 医歯学総合研究科コース特論(Basic-clinical borderless education)口腔化学・機能コース・コースリーダー
修士課程(医歯理工学専攻)「免疫学 T細胞の活性化と免疫応答」講義

(4)教育方針:学部教育:生体防御機構において免疫システムがどのようにかかわっているかを理解させる。また、免疫システムが関与する全身性および臓器特異的疾患の発症メカニズムを理解させる。
大学院教育:免疫応答を細胞・分子・遺伝子レベルで理解し、免疫関連疾患の病態および免疫制御による疾患治療の可能性を考えられる能力を身につける。

(5)研究業績 
[原著]
1. Kagami S, Kizukuri R, Nagai S, Aizawa M. Responses of immune cells to hydroxyapatite ceramics loaded with
immunostimulators. Journal of the Society of Inorganic Materials, Japan 26:74-81.2019.
2. Ikeda E. Shiba T, Ikeda Ym Suda W, Nakasato A, Takeuchi Y, Azuma M, Hattori M, Izumi Y. Deep sequencing reveals specific bacterial signatures in the subgingival microbiota of healthy subjects. Clin Oral Invest 23(3):1489-1493, 2019.
3. Mulati K, Hamanishi J, Matsumura N, Chamoto K, Mise N, Abiko K, Baba T, Yamaguchi K, Horikawa N, Murakami R, Taki M, Budiman K, Zeng X, Hosoe Y, Azuma M, Konishi I, Mandai M. VISTA expressed in tumor cells regulates T cell function. Br J   Cancer 120(1):115-127, 2019.
4. Copland A, Sparrow A, Hart P, Diogo GR, Paul M, Azuma M, and Reljic R. Bacillus Calmette-Guérin induces PD-L1
expression on antigen-presenting cells via autocrine and paracrine interleukin-STAT3 circuits. Science Report 9  (1):3655,2019.
5. Tachinami H, Nishii N, Xia Y, Kashima Y, Ohno T, Nagai T, Li L, Lau W, Tomihara K, Noguchi M, Miyuki A. Differences of tumor-recruiting myeloid cells influence the efficacy of combined immunotherapy with PD-L1 blockade. Oral Oncology 91:21-28, 2019.
6. Yoshikawa S, Oh-Hora M, Hashimoto R, Nagao T, Peters L, Egawa M, Ohta T, Miyake K, Adachi T, Kawano Y, Yamanishi Y, Karasuyama H. Pivotal role of STIM2, but not STIM1, in IL-4 production by IL-3-stimulated murine basophils. Science Signaling 12(576): 2019.
7. Vu CTB, Thammahong A, Yagita H, Azuma M, Hiyanyakarn N, Ritprajak P, Leelahavanichkul A. Blockade of PD-1 attenuated post-sepsis aspergilliosis via the activation of IFN-g and the damping of IL-10. Shock 11,2019. Epub ahead of print
8. Ikeda E, Shiba T, Ikeda Y, Suda W, Nakasato A, Takauchi Y, Azuma M, Hattori M, Izumi Y. Japanese subgingival microbiota in health vs disease and their roles in predicted functions associated with periodontitis. Odontology. 2019. Epub ahead of print
9. Furusawa E, Tatsukuni O, Shigenori N, Noda T, Komiyama T, Kobayashi K, Hamamoto H, Miyashin M, Yokozeki H, Azuma M. Silencing of PD-L2/B7-DC by topical application of small interfering RNA inhibits elicitation of contact hypersensitivity. J Invest Dermatol 139(10):2164-2173, 2019.
10. Xia Y, Ohno T, Nishii N, Bhingare A, Tachinami H, Kashima Y, Nagai S, Saito H, Nakae S, Azuma M. Endogenous IL-33 exerts CD8+ T cell antitumor responses overcoming pro-tumor effects by regulatory T cells in a colon carcinoma model. Biochem Biophys Res Commun 518(2):331-336, 2019.
11. Kunishige T, Taniguchi H, Ohno T, Azuma M, Hori J. VISTA is crucial for corneal allograft survival and maintenance of immune privilege. Invest Ophthalmol Vis Sci 60(15):4958-4965, 2019.

[総説]
1. 永井 重徳,東 みゆき.  B7ファミリーの次世代免疫チェックポイント分子. 生体の科学 70(3):179-186, 2019.06.
2. 東 みゆき. 口腔の免疫制御メカニズム:免疫チェックポイント分子PD-L1. 東京都歯科医師会雑誌 67(8):347-353, 2019.
3. Azuma M. Co-signal molecules in T-cell activation: Historical overview and perspective. Adv Exp Med Biol. 1189:3-23, 2019.
4. Nagai S, Azuma M. The CD28-B7 family of co-signaling molecules. Adv Exp Med Biol. 1189:25-51, 2019.

[書籍等出版物]
1.Co-signal molecules in T cell activation. Immune regulation in health and disease. Advances in Experimental Medicine and Biology Vol. 1189. Editors; Miyuki Azuma and Hideo Yagita. Publisher; Springer, ISBN 978-981-32-9716-6, doi:org/10.1007/978-981-32-9717-3


[学会発表] 
(国際学会)
1. Furusawa E, Ohno T, Nagai S, Noda T, Komiyama T, Kobayashi K, Hamamoto H, Miyashin M, Yokozeki H, Azuma M. Silencing of PD-L2/B7-DC by Topical Application of Small Interfering RNA Inhibits Elicitation of Contact Hypersensitivity. AAI 2019 (The American Association of Immunologists, Immunology), 2019.05.09-13, San Diego, USA.
2. Kawano Y. Establishment of a genetic manipulation-free method for long-term culture of murine lymphoid progenitors with differentiation potential. 17th IUIS2019 (International Congress of Immunology), 2019.10.19-23, Beijing China.
3. Azuma M, Tachinami H, Nishii N, Xia Y, Kashima Y, Nagai S, Li L, Tomihara K, Noguchi M. Differences of tumor-recruiting myeloid cells in murine squamous cell carcinoma influence the efficacy of immunotherapy combined with a TLR7 agonist and PD-L1 blockade. 17th IUIS2019 (International Congress of Immunology), 2019.10.19-23, Beijing China.
4. Azuma M, Furusawa E, Nagai S, Yokozeki H. Silencing of PD-L2 by topical application of small interfering RNA inhibits elicitation of contact hypersensitivity. 17th IUIS2019 (International Congress of Immunology), 2019.10.19-23, Beijing China.
5. Nagai S, Adiba-Nadya N, Tezuka H, Ohteki T, Matsuda S, Azuma M. P13K-Akt pathway enhances the differentiation of interleukin 27-induced type 1 regulatory T cell. 17th IUIS2019 (International Congress of Immunology) 2019.10.19-23, Beijing China.
6. Yang Y, Nagai S, Azuma M. Repeated antigen painting induces tolerogenic cells in sublingual mucosa. 17th IUIS (International Congress of Immunology), 2019.10.19-23, Beijing China.
7. Mayuko F, Nobuyuki K, Shion O, Sonoko N, Keisuke N, Kentaro H, Kento T, Shigenori N, Takashi O. HIF1a inhibits LPS-mediated induction of IL-6 synthesis via SOCS3-dependent CEBPb suppression in human dental pulp cells. The 21th KACD-JSCD Joint Scientific Meeting, 2019.11.09, Soul, South Korea.

(その他 海外講演)
1.Nagai S. Role of T cells in mucosal immunity. The 31st Research Day 2019.2.13 Chulalongkorn University, Thai.

(国内学会)
1. 加島 義久、立浪 秀剛、東 みゆき、原田 浩之. マウス舌癌モデルの樹立と免疫組織学的解析. 第73回日本口腔科学会 2019.4.19-21 川越.
2. 立浪 秀剛、西井 直人、加島 義久、冨原 圭、野口 誠、東 みゆき.腫瘍に集積するミエロイド系細胞の違いはPD-L1阻害剤との併用免疫療法効果に影響を与える.  第73回日本口腔科学会 2019.4.19-21 川越.
3. 古澤 慧美、宮新 美智代、東 みゆき. 表皮Langerhans細胞のPD-L2発現制御は、接触性皮膚炎を抑制する. 第34回日本小児歯科学会・関東地方大会 2019.9.16 東京.
4. 東 みゆき. 研究を継続するということ. 第61回歯科基礎医学会 2019.10.12-14 東京.
5. 古澤 慧美、宮新 美智代、東 みゆき. 慢性口腔粘膜炎症におけるレジデントメモリーT細胞の性状と機能. 第84回口腔病学会 2019.12.6-7 東京.
6. Yue Yang, Shigenori Nagai, Miyuki Azuma. Identification of a unique macrophage subset induced by repeated antigen painting in sublingual mucosa to regulate T cell tolerance. 第48回日本免疫学会 2019.12.11-13 浜松.
7. Emi Furusawa, Tatsukuni Ohno, Sigenori Nagai, Takuya Komiyama, Katsunori Kobayashi, Hidetoshi Hamamoto, Michiyo Miyashin, Hiroo Yokozeki, Miyuki Azuma. One of PD-1 ligand、PD-L2 induced on Langerhans cells augments cutaneous T cell-mediated immune responses.第48回日本免疫学会 2019.12.11-13 浜松.

[その他の業績]
1. 東 みゆき. 表皮ランゲルハンス細胞のPD-L2サイレンシングは、接触過敏症を抑制する-抑制性分子と考えられていたPD-L2が活性化に働くことを実証-. 2019.04 Journal pf Investigative Dermatology.

平成31年度
[研究助成金]
1. 日本学術振興会科学研究費補助金 基盤研究A 「口腔慢性病変および口腔癌における負の免疫動態解析と全身への影響」研究代表者 東 みゆき 
2. 日本学術振興会科学研究費補助金 基盤研究B 「免疫細胞のクロストークによる抑制性免疫応答制御機構の解明」研究代表者 永井 重徳
3. 日本学術振興会科学研究費補助金 基盤研究B「免疫系の修飾による放射線増感機構:腫瘍細胞動態からの解明」研究分担者 東 みゆき
4. 日本学術振興会科学研究費補助金 基盤研究C「再発転移頭頚部癌に対するニボルマブ最適化投与のためのバイオマーカーに関する研究」研究分担者 東 みゆき
5. 日本学術振興会科学研究費補助金 挑戦的研究(萌芽)「新規ヒトフローラマウスでの口腔と全身のクロストーク解析―細菌叢と免疫に注目して―」研究代表者 東 みゆき
6. 日本学術振興会科学研究費補助金 研究活動スタート支援 「口腔粘膜の慢性化機序解析と樹状細胞上の共刺激分子を標的とした新規治療」 研究代表者 古澤 慧美


[その他] 
(セミナー)

(特許) 

 
(受賞)