もやもや病moyamoya disease

もやもや病について

お子さんや若い大人の方で脳の血管が細くなる病気は1950年代からわかっていましたが、「もやもや病」が正式な病名になったのは2003年とごく最近です。脳の太い血管が細くなる一方で、細い異常な血管が「もやもや」とたくさん見えることからこの名前がついています。日本を含むアジアに多い病気で、いまだわからないことも多い病気です。この病気の患者さんは10万人あたり6-10人と言われますが、MRI検査の普及により診断される患者さんが増えています。厚生労働省難病情報センターが公表している一般の方向けの説明も参考になさってください。（https://www.nanbyou.or.jp/entry/47）

当院には400名以上のもやもや病患者さんが通院し（2021年1月１日現在）、通算診療患者数は900名を超えています。

【画像】脳動脈（MRA）の写真です。
もやもや病患者では内頸動脈（赤矢印）が細くなり、周囲にもやもやとした異常血管（赤矢頭）が発生しています。

当院の検査・治療方針

もやもや病に対する手術治療は、脳の働きに見合った血流が流れていない場合にそれを補うということが基本です。当院ではまず、患者さん全員に脳血流の検査を行います。MRI検査が可能な全ての患者さんに、ASLというMRIでの脳血流検査を行います。ASLは被爆も造影剤の注射も必要としない、無侵襲な脳血流検査で、お子さんも成人の方も安全に行うことができます。この検査では、脳血流がどの程度不足しているかをある程度推測することができます（文献(1, 2)）。

お子さんの場合、MRI検査がひとりで可能な年齢（おおむね小学生以上）であれば、外来でMRI検査が可能です。それ以下の小さいお子さんは日帰りないし1-2泊の検査入院が必要です。ASLで脳血流の低下が疑われた場合、造影剤を用いたDSCやポジトロン断層撮影法（PET）による脳循環代謝測定を追加で行います。

【画像】右内頸動脈が細くなった患者さんの脳血流検査画像です。ASL、DSC、PETいずれも右側の血流の不足を示しています。

こうした検査をすると、同じもやもや病の患者さんでも、血流不足の程度や、不足している脳の部位は、一人一人大きく違うことがわかります（文献(3-5)）。成人の患者さんでは、血流不足が軽度のことが多く、その場合は手術をしないで外来で経過観察を行います。症状のあるお子さんは、手術が必要となる事が多く、手術が両側必要か、片側でよいか、どの部位に血流を増やしてあげる必要があるかは、血流検査で初めてわかります。

血流不足が明らかで手術治療が必要と判断した場合は、脳血管撮影を行います。これは、足の付け根の動脈からカテーテルを挿入し、脳や頭皮の栄養動脈を造影剤で一本ずつ撮影する検査です。１-２泊の入院が必要で、血管内にカテーテルを入れる侵襲性のある検査ですが、安全で効果的な手術を安全に行うためには必須です。小さいお子さんの場合、目が覚めた状態で脳血管撮影を行うのは苦痛が大きいため、麻酔科との協力で全身麻酔をかけて、苦痛なく安全に検査ができる体制を整えています。

脳出血を発症した16歳以上の患者さんの場合、日本で行われた多施設共同研究の結果により、直接バイパス術を行うと再出血の危険性が低くなることがわかっています。脳出血の部位や脳血管撮影の結果で手術効果の予測や手術が可能であるかを判断します。

手術を行わないと判断した場合、頭部MRIによる脳血管撮影（MRA）、脳血流検査（ASL）を症状に応じ、半年〜1年おきに行います。最初の検査で手術を行わないと判断したとしても、その後の進行がありえるため、長期に渡る通院治療が重要です。

長期にわたる通院治療の必要性

当院の手術治療について

脳血流の不足がある患者さんに対しては、EDAS、EDPSと呼ばれる間接的血行再建術（脳新生血管造成術）を基本として行なっています。EDASは1981年に、EDPSは2007年に当院で開発された手術方式で、皮膚の血管や頭蓋骨を包む膜を、頭蓋骨の中・脳を包む硬膜の表面に置く手術です（文献(6, 7)）。脳血流の不足がなければ治療効果がないため、脳血流検査の結果を踏まえて手術の必要性を判断します（文献(8)）。両側の手術が必要な方でも一回の手術で可能で、お子さんから成人までの大多数の方で治療効果の高い良好な成績を得ています。

【画像】脳の前方の血流不足を補うための手術（EDAS、EDPS）の模式図です。血流不足の部位により、これ以外にも様々な手術方法を用います。

脳出血の再発予防の手術では、STA-MCAバイパス術と呼ばれる直接バイパス術を行っています。これは皮膚の血管を脳の表面の血管に直接つなぐ手術で、顕微鏡を用いた丁寧な作業で行います。

検査の結果手術適応があると判定され、手術のご同意を得られた場合、手術予定日を相談し、その数日前に入院していただきます。入院前ないし入院後に、採血、心電図、レントゲン、知能検査、麻酔科の診察といった一連の検査を受けていただきます。手術後はおおむね2週間の入院が必要です（症状の安定度によって変動します）。ほとんどの患者さんで、退院前にASLを含めたMRI検査を受けていただきます。

退院後は、2週間後、1ヶ月後に外来で診察し、おおむね1・３・６か月後にASLを含めたMRI検査を行います。症状の安定度により個人差はありますが、退院したらなるべく早く学校に行くよう指導し、仕事への復帰も早めに許可していますので、手術に伴っての休学や休業は入院を含め3-4週間程度ですむ事が普通です。通常、間接的血行再建術の一ヶ月後には脳血流の改善が始まるのが確認できるので（文献(9)）、それ以後はなるべく制限のない生活が送れるように指導していきます。手術の約1年後に、手術効果を判定するための知能検査、脳血流検査、脳血管撮影を計画します。学齢期の方の検査は、なるべく夏休みなどの長期休暇にあわせて行います。状態が安定していることが確認できれば、その後は病状に応じ、数ヶ月から半年、1年に一回の通院で経過をみていきます。

【画像】右側に手術を行った患者さんの脳血流検査、脳血管撮影検査です。右側の手術のあと（赤矢印）、脳血流の不足が改善しています。

【画像】手術を行った部位（赤矢印）で、皮膚の血管から脳の中へ新しい血管が作られ、脳に血流を送っています。

長期にわたる通院治療の重要性

手術を行った患者さんの多くは、その後脳虚血発作の消失、脳血流改善が得られ、安定した状態でなんら制限のない日常生活を送っています。また出血型に対して直接バイパス手術を行った方は、今のところ１名をのぞき再出血はありません。しかし、手術はあくまでも対症的治療で、この病気の本体である「血管閉塞の進行」という原因を根治させる手段は現在のところ存在しません。そのため、手術を受けられた方でも、その後血管閉塞がさらに進行（悪化）した場合は、進行の程度に応じて再手術が必要になります。また、最初の検査で手術は必要ないと判断した場合も、あとから血流の不足が進行して、手術が必要になることがあります。さらに、小児期に手術を受けた後、なんの症状もなく成人し、制限のない生活をしていた方が、何十年も経ってから脳梗塞や脳出血を発症する患者さんもいます。このように長い間に血管の変化が生じる可能性を常に頭に入れ、たとえ症状がなくても定期通院いただくことをお勧めしています。

もやもや病がきちんと診断され治療されるようになったのは比較的最近のことで、当施設で最も長く診療している患者さんでもその経過観察期間は40年程度です。子供の頃、若い頃に手術を受けた方が、長い将来にわたりどんな病状の変化をするのか、あるいはしないのか、治療する我々もまだ経験していない、知らないことがたくさんあることを謙虚に受け止めながら診療に当たっています。長い期間にわたって患者さん本人やご家族の話しを聞き、生活状況を把握しながら、適切な対応を一緒に相談しながら治療していくことが、治療する我々と、治療を受ける患者さんの双方にとって有益なのではないかと考えています。

高血圧症、とくに腎動脈狭窄症について

一般的に高血圧は脳梗塞や脳出血の引き金となり、重篤な後遺症や生命の危機につながるおそれがあります。もやもや病患者さんでは通常以上に、血圧が高くなっていないか、高血圧症がきちんと治療されているか、定期的な確認が欠かせません。当院では中学生以上の患者さんは外来受診時に血圧を測っていただき、必要に応じ循環器内科での診察を依頼することで、早期発見と治療につとめています。

もやもや病患者さんでの血管の異常は脳だけでなく全身に生じることがあり、当施設で過去に調査した際は、来院された患者さんの2%で腎動脈狭窄症による高血圧症を合併していました(文献(10))。また、子供の頃の手術のあと10年以上経ってから腎動脈狭窄症と高血圧症が新たに発生した患者さんたちも経験しています（文献(11)）。腎動脈狭窄症、高血圧症の観点からも、長期にわたりもやもや病患者さんの経過観察が重要であることがわかります。

腎動脈狭窄症に対し、バルーン拡張やステント留置といった血管内治療を行うと、高血圧症が改善し、降圧薬を内服する必要がなくなる患者さんもいます（文献(11)）。当院では血管外科、放射線科、循環器内科と連携しながら、腎動脈狭窄症の治療にあたっています。

妊娠出産について

妊娠出産期には脳血流や血圧に様々な変化が生じるため、もやもや病患者さんの妊娠においては脳梗塞や脳出血が生じる心配があります。妊娠初期で脳血流や血圧の変化が少ない時期であっても、他病院での中絶手術後に脳梗塞を発症した患者さんもおられます。もやもや病患者さんの妊娠出産の経験が豊富な施設で診療をうけることが、もやもや病患者さんの安全な妊娠出産に大切と考えています。　当院では脳神経外科、周産・女性科、麻酔科で密な連携をとりながら、80回を超えるもやもや病患者さんの妊娠出産を経験しています。過去の経験から、血圧や貧血の厳重な管理をおこなうことで脳梗塞や脳出血の発症を極力抑え、安全に妊娠出産が行えることがわかっています（文献(12)）。

もやもや病による脳神経細胞障害と認知機能障害について

もやもや病患者さんでは、たとえ脳梗塞や脳出血を起こさなくても、血流が不足した状態が続くと脳の神経細胞が障害をうけ、認知機能に影響が生じることがあります。当院ではこれまでに特殊な研究用MRIの撮影により、成人もやもや病患者さんでは神経細胞の減少、神経細胞を包む鞘（ミエリン）の減少、神経細胞がつくる脳内ネットワーク構造の乱れ、といった変化が生じ、認知機能の低下と関連していることを明らかにしてきました。(文献(13,14))。また、血流の不足による神経細胞の障害が存在しても、血流の不足を手術で改善させることで、脳の働きが回復し、認知機能の低下も回復することもわかっています（文献(15)）。その一方、血流不足の時期が長いと神経細胞の障害が回復しなくなり、認知機能の障害が回復しないことも考えられます。お子さんだけでなく、成人の方でも血流検査で脳の血流不足が明らかな場合、認知機能を守るために手術をするということも考えるべきかもしれません。

RNF213遺伝子変異について

もやもや病患者さんの１０人に１人は、血の繋がった家族（兄弟姉妹、両親、子供など）に同じ病気の患者さんがおられ、遺伝子が関連していると昔から考えられていました。2011年にRNF213という遺伝子の変異が、日本を含むアジア人のもやもや病の発症に関与していることが報告され、当院でももやもや病の遺伝子研究を行っています。RNF213遺伝子変異がある患者さんの家族で、最初のMRI検査で異常がなかったのに、10年後にもやもや病と診断された方を経験しており(文献(16))、遺伝子の関与がこの病気に重要であることは間違いありません。しかし、この遺伝子変異があると、必ずもやもや病になるというわけでもありません。また、この変異が患者さんの経過予測や治療効果の予測（血管の変化がおきやすいか、手術がより有効かどうか、など）に役立つかどうかは、未だ不明です。最近は別の遺伝子変異が関与しているとの報告もあり、当院でも通院するもやもや病患者さんでRNF213遺伝子変異がなく、別の遺伝子を原因として発見したこともあります(文献(17))。もやもや病と遺伝子変異の関係については、現在盛んに研究が進められている分野の一つです。

当院ではご協力いただける患者さん全例でRNF213遺伝子変異の検査を行っており、その後の患者さんの経過予測に役立つかどうか、検討しています。ご希望があれば、当院の遺伝子診療科で遺伝カウンセリングを受けることも可能ですので、診察時にご相談ください。

医療費助成制度について

もやもや病の患者さんは、病状の程度がある程度以上重症の場合や、手術が必要な場合は、都道府県の審査で認定されれば「難病医療費助成制度」の対象になります。18才未満のもやもや病患者さんも、ある程度以上重症の場合は「小児慢性特定疾病医療費制度」も適応できます。症状が軽い患者さん、自己免疫疾患など類もやもや病の原因となる病気をお持ちの方は適応になりません。診察時にご相談ください。

お子さんの就学支援について

「もやもや病による脳神経細胞障害と認知機能障害について」でも記載したように、もやもや病のお子さんは、脳梗塞や脳出血をおこさなくとも、認知機能の問題に悩まされることがあります。特に多いのは遂行機能（いちどに複数のことをしたり、計画立ててものごとを行う能力）の障害で、一見すると会話など全く問題がないため脳の障害と気づかれにくく、だらしなさと受け止められてしまうことも多いのが実情です。

こうした問題を改善するため、2023年に当科の原祥子助教を含む「もやもや病就学支援ワーキンググループ」が組織され、「医療関係者・教育関係者のためのもやもや病就学支援マニュアル」（資料へのリンクつける）が作成されました。（この資料は難病支援センター、全国の脳卒中・心臓病等総合支援センターに掲載されているものと同一です）

当院は小児科医師や臨床心理士と協力しながら、もやもや病のお子さんが不都合のない学校生活を送れるよう支援していきます。
お子さんの様子で気になること、お子さん本人が困っていることがあれば、お気軽にご相談ください。

当院のこれまでの研究成果文献

文献１は、株式会社ユサコのホームページで日本語要約が紹介されています（https://www.usaco.co.jp/article/detail.html?itemid=713&dispmid=610&TabModule439=0）。
その他、最新の論文はFacebook、Twitter、Instagramで随時後悔しています。

1. Hara S, Tanaka Y, Ueda Y, Hayashi S, Inaji M, Ishiwata K, et al. Noninvasive Evaluation of CBF and Perfusion Delay of Moyamoya Disease Using Arterial Spin-Labeling MRI with Multiple Postlabeling Delays: Comparison with 15O-Gas PET and DSC-MRI. AJNR Am J Neuroradiol. 2017;38(4):696-702.

2. Hara S, Tanaka Y, Ueda Y, Abe D, Hayashi S, Inaji M, et al. Detection of hemodynamic impairment on (15)O gas PET using visual assessment of arterial spin-labeling MR imaging in patients with moyamoya disease. J Clin Neurosci. 2020;72:258-63.

3. Nariai T, Matsushima Y, Imae S, Tanaka Y, Ishii K, Senda M, et al. Severe haemodynamic stress in selected subtypes of patients with moyamoya disease: a positron emission tomography study. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2005;76(5):663-9.

4. Tanaka Y, Nariai T, Nagaoka T, Akimoto H, Ishiwata K, Ishii K, et al. Quantitative evaluation of cerebral hemodynamics in patients with moyamoya disease by dynamic susceptibility contrast magnetic resonance imaging--comparison with positron emission tomography. J Cereb Blood Flow Metab. 2006;26(2):291-300.

5. Hirai S, Inaji M, Tanaka Y, Hara S, Nariai T, Maehara T. Correlation between Clinical Presentations and Hemodynamic Parameters Measured by Dynamic Susceptibility Contrast Magnetic Resonance Imaging in Adult Patients with Moyamoya Disease. J Stroke Cerebrovasc Dis. 2017;26(12):2814-20.

6. Matsushima Y, Fukai N, Tanaka K, Tsuruoka S, Inaba Y, Aoyagi M, et al. A new surgical treatment of moyamoya disease in children: a preliminary report. Surg Neurol. 1981;15(4):313-20.

7. Aoyagi M, Tanaka Y, Tamura K, Maehara T, Nariai T, Ohno K. Vasculrrized flap with multiple small dural opening in patients with Moyamoya disease with hemodynamic impariments in the posterior circulation. VIDEO JOURNAL of Japan Neurosurgery. 2007;15(4).

8. Nariai T, Suzuki R, Matsushima Y, Ichimura K, Hirakawa K, Ishii K, et al. Surgically induced angiogenesis to compensate for hemodynamic cerebral ischemia. Stroke. 1994;25(5):1014-21.

9. Ishii Y, Tanaka Y, Momose T, Yamashina M, Sato A, Wakabayashi S, et al. Chronologic Evaluation of Cerebral Hemodynamics by Dynamic Susceptibility Contrast Magnetic Resonance Imaging After Indirect Bypass Surgery for Moyamoya Disease. World Neurosurgery. 2017;108:427-35.

10. Yamada I, Himeno Y, Matsushima Y, Shibuya H. Renal artery lesions in patients with moyamoya disease: angiographic findings. Stroke. 2000;31(3):733-7.

11. Hara S, Shimizu K, Nariai T, Kishino M, Kudo T, Umemoto T, et al. De Novo Renal Artery Stenosis Developed in Initially Normal Renal Arteries during the Long-Term Follow-Up of Patients with Moyamoya Disease. J Stroke Cerebrovasc Dis. 2020;29(8):104786.

12. Aoyama J, Nariai T, Moriyama K, Hara S, Mukawa M, Inaji M, et al. Clinical characteristics of the pregnancies and deliveries of patients with moyamoya disease: A single-center analysis over three decades. International Journal of Stroke. 2020.

13. Hara S, Hori M, Ueda R, Hayashi S, Inaji M, Tanaka Y, et al. Unraveling Specific Brain Microstructural Damage in Moyamoya Disease Using Diffusion Magnetic Resonance Imaging and Positron Emission Tomography. Journal of Stroke and Cerebrovascular Diseases. 2019;28(4):1113-25.

14. Hara S, Hori M, Murata S, Ueda R, Tanaka Y, Inaji M, et al. Microstructural Damage in Normal-Appearing Brain Parenchyma and Neurocognitive Dysfunction in Adult Moyamoya Disease. Stroke. 2018;49:2504–7.

15. Hara S, Kudo T, Hayashi S, Inaji M, Tanaka Y, Maehara T, et al. Improvement in cognitive decline after indirect bypass surgery in adult moyamoya disease: implication of (15)O-gas positron emission tomography. Annals of nuclear medicine. 2020;34(7):467-75.

16. Aoyama J, Nariai T, Mukawa M, Inaji M, Tanaka Y, Maehara T. Case of Familial Moyamoya Disease Presenting 10 Years After Initial Negative Magnetic Resonance Screening in Childhood. World Neurosurg. 2017;105:1035 e1- e4.

17. Mukawa M, Nariai T, Onda H, Yoneyama T, Aihara Y, Hirota K, et al. Exome Sequencing Identified CCER2 as a Novel Candidate Gene for Moyamoya Disease. J Stroke Cerebrovasc Dis. 2017;26(1):150-61.