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研究内容

腫瘍性疾患や炎症・免疫疾患などは、多種の細胞によって構成される複雑な系であり、病態の原因となる細胞だけでなく、それら多種の細胞が相互作用することにより疾患の病態や悪性化を引き起こしている。したがって、これら相互作用するシグナルを同定し、介入することは疾患発症機構の理解およびその治療戦略を考えるうえで重要な課題となる。本研究分野では、ゲノムレベルで多量のデータ計測を行うことによりその動態を明らかにし解析のなかから介入可能な治療ターゲットやバイオマーカーになりうる特異的現象の探索と疾患における意義について解析を行っている。

また難治性疾患の発症メカニズムをゲノミクス的側面から解明することも行っている。並列型シーケンサーを用いた臨床疾患検体の包括的ゲノミクス解析を行うことにより、その分子メカニズムの理解を試みている。


がんの免疫ゲノミクス

 腫瘍組織の周囲に浸潤しているリンパ球(Tumor Infiltrating Lymphocytes)は、腫瘍免疫において重要な役割を果たしていると考えられており、実際種々の癌で予後と関連することが知られている。しかし、その詳細な性質は未だ明らかではない。
 現在、我々は並列型次世代シーケンス技術を用いて、主にスキルス胃癌について腫瘍浸潤リンパ球の抗原受容体配列を解析することで、その性質を解明しようと試みている。スキルス胃がんは、極めて予後が不良であるうえに、分子標的薬のターゲットになりうるドライバー変異の頻度がきわめて低く、また変異の数が少ないことから免疫チェックポイント阻害薬などの免疫療法の効果も乏しいと考えられ、本研究により新たな治療法の開発につながることが期待される。

がん-間質間相互作用のゲノミクス

Xenograft組織のトランスクリプトームデータからヒト由来、マウス由来の配列を識別することにより、腫瘍組織内のがんと間質との細胞間相互作用全体(インターラクトーム)を定量的に解析する手法を開発している。臨床腫瘍組織の直接移植モデル(PDX:Patient Derived Xenograft)の情報を併せて臨床の病態像に近いインターラクトームを捕らえ、さらに治療ターゲットになるような強い相互作用点を同定することを試みている。
ヒト癌Xenograftのトランスクリプトームデータから、がん間質相互作用を網羅的に解析するソフトウェアであるCASTIN(CAncer STromal INteracome analysis)を開発し、公開しています。

デジタル病理画像解析

 腫瘍組織は正常組織とは異なる細胞・構造形態をとるが、それは主に腫瘍ゲノムの異常が原因で生じた結果と考えられている。腫瘍におけるゲノムの異常と組織形態との関係性を調べることで、臨床上重要な遺伝子変異との関連や遺伝子の新たな機能の発見など多くの知見が得られている。しかし、人間が病理標本を観察して組織形態と遺伝子異常との関係性を網羅的に調べるのはほぼ不可能である。我々は、画像認識分野で優れた性能を発揮しているDeep learning技術をデジタル病理画像解析に応用し、腫瘍の組織形態とゲノム異常との関係の解析を行っている。

Functional Genomic Screening

核酸バーコードを付加されたshRNAライブラリーと並列型シーケンシング技術を組み合わせて様々なLoss-of-function screeningを行い、癌細胞や間質細胞の活性に及ぼす分子の探索、医薬品候補化合物等のsynthetic lethal経路の同定を行っている。この他にも独自のスクリーニング系の構築を行っている。

臨床疾患組織のゲノミクス解析

様々な難治性疾患の臨床検体のゲノミクス解析を進めている。並列型シーケンサーを用いたトランスクリプトームシーケンスや全エクソームシーケンス等の包括的なゲノミクスデータ取得を行っており、微生物メタゲノム情報を含めた解析を行っている。

ゲノム病理学分野では東京大学との共同研究により日本人のびまん性胃癌症例のエクソームシーケンシングを行なうことによって高頻度なRHOA遺伝子変異を同定した。RHOA遺伝子は細胞運動・増殖制御に関わる遺伝子で、今回見つかったRHOA変異は解析の結果、がん化のドライバーとなる活性化変異であることが分かった。びまん性胃がんは現在有効な分子標的治療薬が存在しない。今回見つかったRHOAの活性化遺伝子変異はびまん性胃がんに対する新規の治療標的となる可能性がある。

タンパク構造シミュレーションと化合物のインシリコデザイン

癌のドライバータンパクや免疫グロブリンに対して分子動力学シミュレーションや独自に開発した関連技術を用いて作用メカニズムを探索するとともに、見出した構造に対して化合物のインシリコスクリーニング・デザインを行っている。