免疫異常症ユニット

免疫異常症ユニット

ビッグデータ解析や疾患モデル確立で免疫疾患の先端研究と個別改良を切り拓く

メッセージ

教授 森尾 友宏
大学院医歯学総合研究科
発生発達病態学分野
教授 森尾 友宏
教授 高地 雄太
難治疾患研究所
ゲノム機能多様性分野
教授 高地 雄太

免疫システムの異常は、免疫不全症、膠原病・自己免疫疾患、アレルギー疾患などの様々な疾患の原因となります。本ユニットでは、小児から大人まで幅広い免疫疾患の病因・病態を、ゲノム・トランスクリプトームなどのビックデータ解析や疾患モデルの確立と解析などによって解明し、個別化ゲノム医療を実現することを目的とします。

免疫異常に関わる分子異常は、多種多様な組織や臓器の異常とも関連しており、本コンソーシアムの他ユニットと密に連携しながら、研究を進めていきたいと思っています。特に免疫不全症では400前後の責任遺伝子が判明しており、単一遺伝子異常のモデルになっています。さらには、疾患感受性遺伝子・抵抗性遺伝子の同定や、複数遺伝子の疾患成立への関与の同定から、より複雑な疾患の病態解明の基盤を形成するようにと期待しています。

免疫を共通言語として、また多階層オミックス解析を解析ツールとして、遺伝的背景や後成的変化の視点から、様々な疾患の病態を解き明かし、革新的ゲノム治療に繋げたいと考えています。さらに、ポストGWAS、ホールゲノムシークエンス時代の研究として、深層学習などの最新の統計理論を導入した解析を行い、ビッグデータから得られる情報を、創薬や臨床の現場に活かせる人材の育成を目指します。

多くの領域に興味をもってもらえる先端的研究と先端医療を進めて行きたいと考えています。免疫疾患を軸に、個別化ゲノム医療を一緒に切り拓いていく、熱意をもった学生、医師、企業の皆さんに興味を持っていただけるユニットにしていく所存です。

図1. 先天性免疫異常症の原因・病態・新規治療法探索

遺伝性免疫異常症の分類と責任遺伝子

私たちのグループはIKBKB, IKZF1, KRAS, PTEN, TYK2など数多くの責任遺伝子を同定してきました。iPS細胞などでのモデル作成や、ゲノム編集を用いた治療開発にも力を入れています。

図2. 遺伝子多型は免疫細胞の遺伝子発現の多様性を生む。

遺伝子多型は免疫細胞の遺伝子発現の多様性を生む

免疫疾患のゲノムワイド関連解析(GWAS)で明らかになった原因遺伝子多型の多くは、遺伝子発現量を制御するもの(eQTL)であると考えられます。これらの遺伝子発現の多様性が疾患発症に関わるメカニズムを明らかにします。

主要論文

  1. Kochi Y, Kamatani Y, Kondo Y, Suzuki A, Kawakami E, Hiwa R, Momozawa Y, Fujimoto M, Jinnin M, Tanaka Y, et al. Splicing variant of WDFY4 augments MDA5 signalling and the risk of clinically amyopathic dermatomyositis. Ann Rheum Dis. 2018 77:602-11.
  2. Ishigaki K, Kochi Y, Suzuki A, Tsuchida Y, Tsuchiya H, Sumitomo S, Yamaguchi K, Nagafuchi Y, Nakachi S, Kato R, et al. Polygenic burdens on cell-specific pathways underlie the risk of rheumatoid arthritis.Nat Genet. 2017 49:1120-5.
  3. Kochi Y, Okada Y, Suzuki A, Ikari K, Terao C, Takahashi A, Yamazaki K, Hosono N, Myouzen K, Tsunoda T, et al. A regulatory variant in CCR6 is associated with rheumatoid arthritis susceptibility. Nat Genet. 2010 42:515-9.
  4. Kochi Y, Yamada R, Suzuki A, Harley JB, Shirasawa S, Sawada T, Bae SC, Tokuhiro S, Chang X, Sekine A, et al. A functional variant in FCRL3, encoding Fc receptor-like 3, is associated with rheumatoid arthritis and several autoimmunities. Nat Genet. 2005 37:478-85.
  5. Cardinez C, Miraghazadeh B, Tanita K, da Silva E, Hoshino A, Okada S, Chand R, Asano T, Tsumura M, Yoshida K, Ohnishi H, Kato Z, Yamazaki M, Okuno Y, Miyano S, Kojima S, Ogawa S, Andrews TD, Field MA, Burgio G, Morio T, Vinuesa CG, Kanegane H, Cook MC. Gain-of-function IKBKB mutation causes human combined immune deficiency. J Exp Med. 2018 215:2715-2724.
  6. Hoshino A, Okada S, Yoshida K, Nishida N, Okuno Y, Ueno H, Yamashita M, Okano T, Tsumura M, Nishimura S, Sakata S, Kobayashi M, Nakamura H, Kamizono J, Mitsui-Sekinaka K, Ichimura T, Ohga S, Nakazawa Y, Takagi M, Imai K, Shiraishi Y, Chiba K, Tanaka H, Miyano S, Ogawa S, Kojima S, Nonoyama S, Morio T, Kanegane H. Abnormal hematopoiesis and autoimmunity in human subjects with germline IKZF1 mutations. J. Allergy Clin. Immunol. 2017 140:223-231.
  7. Honda F, Kano H, Kanegane H, Nonoyama S, Kim E-S, Lee S-K, Takagi M, Mizutani S, Morio T. Btk negatively regulates ROS production and stimulation-induced apoptosis in human neutrophils. Nature Immunol. 2012 13:369-78.
  8. Takagi M, Shinoda K, Piao J, Mitsuiki N, Takagi M, Matsuda K, Muramatsu H, Doisaki S, Nagasawa M, Morio T, Kasahara Y, Koike K, Kojima S, Takao A, MizutaniS. Autoimmune Lymphoproliferative Syndrome Like Disease With Somatic KRAS Mutation. Blood. 2011 117:2887-90.

関連リンク