ヒト子宮動脈組織培養系におけるエストロゲンの内膜肥厚抑制機序
―日本更年期医学会学術奨励賞を受賞して―

生体材料工学研究所機能分子部門 助教授 東     洋


 閉経後の女性では心筋梗塞や脳梗塞などが高頻度に発症するが,エストロゲン補充療法(Hormone Replacement Therapy:HRT)によって約半分に減少するので,卵巣機能が廃絶し,エストロゲン分泌能が消失するためにこれらの病変が発現するのであろうと考えられている。しかしながら,詳細については,なお不明である。我々は本学医学部産婦人科学講座との緊密な連携の下に共同研究を行うことによって,閉経後に高頻度に発現する肥厚性血管病変の発症・進展機序の解明と新しい概念に基づく診断・治療法の確立を目指している。内皮細胞において産生されるNOとPGI2は,ヒト子宮動脈での局所循環や平滑筋細胞増殖の調節因子として重要な役割を演じていること,また,内皮細胞におけるNOとPGI2産生は少なくとも一部,エストロゲンによって制御されていることを明らかにした。また,この制御機構の破綻,NOとPGI2産生の消失および/またはNOとPGI2との相互作用の欠如が,ヒト子宮動脈における肥厚性血管病変の発症・進展と密接に関連することについてもすでに報告した。一方,NO合成酵素の内因性阻害物質(NG‐monomethyl‐L‐arginine:L‐NMMAならびにasymmetrical NG, NG‐dimethyl‐L‐arginine:ADMA)が内皮細胞におけるNO生合成を制御しており,何らかの原因で(恐らくは内皮細胞膜を介するこれら内因性阻害物質の取込みの亢進)これら阻害物質が内皮細胞内に蓄積すると,NO産生は低下し,その結果,強力なvasoconstrictorおよびmitogenとして良く知られているendothelin‐1の血管壁レベルの増加を来す。このことも,肥厚性血管病変の発症・進展機序と密接に関わる可能性を示唆した。以上の成果を踏まえ,今回受賞対象となった研究では,エストロゲンが内皮細胞におけるNOとPGI2産生亢進,ひいては強力な細胞増殖抑制活性を有するcyclic GMPとcyclic AMP産生亢進を招き,肥厚性血管病変の発症・進展の抑制に関与していることをヒト子宮動脈組織培養系を用いて証明した。肥厚性血管病変発症初期には癌抑制遺伝子p53の発現亢進とアポトシス活性の上昇という増殖とは逆ベクトルの反応が血管壁において誘発されていることについてもすでに確認済みである。このように,肥厚性血管病変の発症・進展機序は複雑で未解決の点が多く残されており,今後のさらなる研究が必要であるが,異なった分野の専門家同士の緊密な連携を介して解決される点は少なくない。一層精進を重ねて所期の目的を達成したい。

参考資料
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